Un mecanism nou de radioprotecție a țesuturilor prin semințe de in

Lucrare de cercetare

  • Articol complet
  • Cifre și date
  • Referințe
  • Citații
  • Valori
  • Reimprimări și permisiuni
  • PDF

Abstract

Semințele de in dietetice (FS) prezintă proprietăți antioxidante și antiinflamatorii în modelele preclinice ale bolilor pulmonare, inclusiv pneumonopatia indusă de radiații, cu toate acestea mecanismele radioprotecției pulmonare sunt incomplet înțelese. MicroARN-urile (miARN-urile) sunt oligonucleotide scurte care acționează ca importante regulatori post-transcripționali ai diverselor rețele, inclusiv rețele de răspuns inflamator. Au fost raportate răspunsurile profilurilor miARN la diete și la expunerea la radiații, dar contribuția potențială a miARN la radioprotecția legată de dietă nu a fost niciodată testată.

semințele

În acest studiu pilot explorator, șoarecii au fost hrăniți cu 10% FS sau cu o dietă de control izocaloric 0% FS și au fost expuși la un tratament cu radiații cu raze X toracice (XRT) de 13,5 Gy. ARN-ul pulmonar a fost extras 48 de ore după XRT și ARN-urile mici profilate de OpenArray.

FS a modulat semnificativ expresia mai multor miARN, inclusiv 7 cu P 1, 2 Leziunea pulmonară indusă de radiații semnificativă clinic apare la 30% dintre pacienții iradiați pentru cancer pulmonar 3 și 10-15% dintre alți pacienți cu oncologie toracică. 4 O proporție mai mare de pacienți au efecte adverse subclinice cauzate de radiațiile pulmonare, identificabile prin imagistică și/sau teste fiziologice. 5 Speciile de oxigen foarte reactive (ROS) și speciile de azot reactiv (RNS) sunt induse în cantități mari prin radioterapie (XRT) și au fost implicate în această formă de leziune pulmonară. 6

În prezent nu se cunoaște o terapie farmacologică eficientă pentru prevenirea pneumonopatiei cu radiații acute sau cronice. Până în prezent, singurul mijloc de a evita pneumonopatia cu radiații care pune viața în pericol este modificarea tehnicii de iradiere pentru a minimiza volumul pulmonar normal care primește o doză semnificativă de radiații. Un radioprotector biologic sigur și eficient ar fi astfel extrem de util. Datele preclinice sugerează că moleculele antioxidante și/sau enzimele ar putea oferi protecție a plămânilor. 7 - 9 Grupul nostru a arătat că administrarea sistemică a enzimelor antioxidante conjugate din polietilen glicol în momentul XRT modifică mai mulți biomarkeri precoci ai leziunilor pulmonare, scade apoptoza și ameliorează fibroza pulmonară tardivă într-un model murin. 10 Deși încurajator, acest potențial terapeutic este departe de studiile clinice la om și, prin urmare, este necesar un radioprotector sigur, mai accesibil.

Grupul nostru a identificat semințele de in dietetice (FS) ca un potențial radioprotector împotriva leziunilor pulmonare induse de radiații într-un model murin de XRT toracic. FS este un bob integral netoxic compus din concentrații mari de acizi grași omega-3 și lignani. În timp ce acizii grași omega-3 reduc inflamația, lignanii posedă proprietăți antioxidante puternice. Mai exact, secoisolariciresinol diglucozid (SDG) este cel mai abundent lignan prezent în FS și s-a demonstrat in vitro că are proprietăți directe de eliminare a radicalilor hidroxil și că inhibă peroxidarea lipidelor 11-13, așa cum a fost verificat recent de grupul nostru în contextul leziunii pulmonare oxidative. 14, 15 Am confirmat efectele protectoare celulare și tisulare ale precursorului lignan SDG asupra abrogării in vitro a generării ROS induse de radiații. În plus, am furnizat dovezi ale radioprotecției FS și a formulărilor dietetice SDG. Important, atât formulările FS, cât și cele SDG au protejat deteriorarea normală a țesuturilor de radiații și inflamații, fără a scădea răspunsul tumorii pulmonare la XRT utilizând un model ortotopic.

În acest studiu pilot, am investigat un alt mecanism potențial de radioprotecție indusă de FS prin examinarea modulației microARN-urilor (miARN-urilor) în plămâni ca răspuns la dieta FS și radiații. miARN-urile sunt molecule de ARN scurte (aproximativ 22 nucleotide) care contribuie la reglarea genelor posttranscripționale. Ca biomarkeri, miARN-urile dețin o promisiune clinică extraordinară ca diagnostic, prognostic și predictori ai răspunsului la terapie. Profilul normal de miARN al unui anumit tip de celule sau țesuturi este deseori neregulat în cancer și ca răspuns la inflamație. Dincolo de efectele „spectatorilor”, miARN-urile pot fi, de asemenea, implicate intim în patogeneză și reprezintă astfel ținte ale terapiilor moleculare: strategii de îmbunătățire a expresiei care înlocuiesc un miARN lipsă sau abordări antagomir care blochează acțiunile unui miARN specific. Acesta din urmă sa dovedit a fi de succes, de exemplu, într-un studiu de fază 2 cu miraversen, un inhibitor antisens al miR-122 îmbogățit în ficat care funcționează în ciclul de replicare al virusului hepatitei C. Capacitatea de a modula miARN endogene prin intervenții dietetice ar fi o opțiune terapeutică nouă și interesantă.

Rezultate

În acest studiu pilot, am pre-hrănit șoareci cu 10% dietă FS în comparație cu un control izocaloric timp de 3 săptămâni înainte de o provocare de radiație cu doză unică la nivelul toracelui 16, 17 și am evaluat țesuturile pulmonare la 48 h după expunere (Figura 1). Timpul după expunerea la radiații s-a bazat pe studii anterioare în care am stabilit că genele acute, cu răspuns la deteriorare, sunt reglate în sus în țesuturile pulmonare și abrogate de dieta FS. 18 Doza de FS și durata pre-hrănirii au fost selectate pe baza cineticii de exprimare a genelor antioxidante și citoprotectoare 15 pe care am determinat-o să crească peste control și să ajungă la un platou cu 2-3 săptămâni în dietă. S-au făcut comparații între țesuturile pulmonare iradiate și neiradiate de la șoareci hrăniți cu semințe de in sau de control, în raport cu profilul lor de miARN.