Informații despre articol

* Autor pentru corespondență: Tel.: +1 416 351 3675, Fax: + 1416 351 3767, [e-mail protejat]

după

Abstract

Scop: Pentru a măsura creșterea în greutate în rândul femeilor neafectate cu un BRCA1 sau BRCA2 mutație după ooforectomie. Pacienți și metode: Am comparat greutatea corporală a femeilor cu (n = 405) și fără ooforectomie (n = 741) la momentul inițial, precum și rata de schimbare a greutății înainte și după intervenția chirurgicală între 1454 BRCA purtători de mutație care au avut ooforectomie. Rezultate: A existat o diferență mică și nesemnificativă între greutatea corporală BRCA purtători de mutație care au avut ooforectomie în comparație cu femeile care nu au (151,5 vs 149,1 lire sterline; p = 0,26). A existat o creștere a greutății corporale odată cu creșterea vârstei, dar această relație nu a diferit înainte și după operație (p comparând parametrii pantei = 0,78). Concluzie: Ooforectomia nu este asociată cu o creștere semnificativă în greutate la femeile cu risc crescut.

Femeile cu o moștenire BRCA1 sau BRCA2 mutația se confruntă cu riscuri ridicate în viață atât de cancer de sân, cât și de ovarian [1,2]. Având în vedere impactul mare al unei salpingo-ooforectomii bilaterale asupra reducerii incidenței cancerului și a mortalității prin toate cauzele, femeile cu BRCA mutațiile sunt recomandate în mod obișnuit să fie supuse unei ooforectomii pentru a reduce riscurile de cancer [3]. Ooforectomia este de obicei recomandată femeilor la vârsta de 35 de ani sau după terminarea fertilității [4]. Există diferite consecințe fiziologice și psihologice ale menopauzei induse chirurgical, inclusiv efecte adverse asupra sănătății osoase și cardiovasculare, precum și o scădere a funcționării sexuale și o creștere a simptomelor vasomotorii (adică bufeuri, transpirații nocturne) [5-9]. Un efect secundar potențial nedorit este creșterea în greutate. Dintre femeile cu risc mediu, creșterea în greutate după menopauză chirurgicală sau naturală a fost documentată și este asociată cu un risc crescut de diverse boli, inclusiv boli coronariene și diabet [10-13].

Câteva studii sugerează că histerectomia cu ooforectomie poate fi asociată cu creșterea în greutate crescută [14,15], deși aceste studii sunt la femei de vârstă mijlocie cu risc mediu de cancer. Din câte știm, niciun studiu nu a evaluat impactul oforectomiei asupra modificărilor adipozității în mod specific BRCA purtători de mutație. Am întreprins acest studiu pentru a evalua impactul unei ooforectomii bilaterale preventive asupra creșterii în greutate, folosind date prospective dintr-un amplu studiu internațional de BRCA purtători de mutație.

Pacienți și metode

Populația de studiu

Subiecții eligibili pentru studiu au fost identificați la unul dintre cele 72 de centre participante din 13 țări. Femeile au participat la protocoalele de cercetare în desfășurare la instituțiile gazdă. Aceste femei au căutat teste pentru BRCA1 și BRCA2 mutații din cauza istoricului personal sau familial de cancer de sân și/sau ovarian. Detectarea mutației a fost efectuată utilizând o serie de tehnici, dar toate secvențele de nucleotide au fost confirmate prin secvențierea directă a ADN-ului genomic. O femeie a fost eligibilă pentru studiul curent atunci când analiza moleculară a stabilit că era purtătoare a unei mutații dăunătoare în BRCA1 sau BRCA2 genă. Au fost 14.818 femei BRCA purtători de mutație înscriși în studiul părinte. Toți participanții au acordat consimțământul informat. Comitetele de etică ale tuturor centrelor participante au aprobat studiul. Detalii privind testarea mutației și colectarea datelor au fost publicate anterior [3,16].

Colectare de date

Toți subiecții studiului au completat un chestionar de bază la centrul individual în momentul programării la clinică sau la domiciliu la o dată ulterioară. Chestionarul a solicitat informații despre istoricul familial și personal al cancerului, istoricul reproducerii și istoricul medical, inclusiv oforectomia preventivă. Chestionarul a întrebat dacă femeii i s-au eliminat unul sau ambele ovare (ooforectomie) din alte motive decât cancerul ovarian (de exemplu, măsuri preventive, fibroame, chist, țesut cicatricial sau durere), anul operației, motivul intervenției chirurgicale și numărul ovarelor îndepărtate, dar nu a făcut distincție între ooforectomie și salpingo-ooforectomie. Chestionarul a mai întrebat despre greutatea corporală (kilograme) la vârsta de 18, 30 și 40 de ani, precum și despre greutatea actuală. Expunerile, procedurile preventive și incidența bolii au fost actualizate la fiecare 2 ani folosind un chestionar de urmărire care a fost fie trimis prin poștă fiecărui participant la studiu, fie administrat prin telefon de către un consilier genetic sau un asistent de cercetare.

Analiza statistică Analiza cazului - control

În primul rând, am efectuat o analiză potrivită caz-control pentru a compara greutatea corporală a femeilor neafectate care au avut și care nu au avut ooforectomie bilaterală în trecut. Am exclus femeile care: aveau un diagnostic de cancer la momentul chestionarului de bază (n = 8174), lipseau informații despre greutatea corporală la momentul inițial (n = 1004), lipseau informații despre starea de oforectomie sau data oforofectomiei (n = 191 ). După aceste excluderi, 5500 de femei au fost eligibile pentru analiză. Cazurile au fost femei care au avut ooforectomie bilaterală (n = 1046), iar martorii au fost femei cu două ovare intacte (n = 4454). După n: 1 potrivire la data nașterii (în termen de 1 an), BRCA starea mutației (adică., BRCA1 sau BRCA2), țara de reședință, vârsta la completarea chestionarului de bază (în termen de 1 an) și statusul mastectomiei profilactice (da/nu), au existat 405 seturi potrivite disponibile pentru analiză (405 cazuri și 741 controale). Distribuțiile variabilelor continue și categorice între cazuri și controale au fost comparate folosind cele ale Studentului t-test și, respectiv, testul chi-pătrat.

Studiu de urmărire prospectivă

Apoi, am evaluat dacă o oforectomie bilaterală a fost asociată cu o modificare a greutății corporale. Pentru această analiză, am inclus doar femeile care au avut ooforectomie bilaterală la un moment dat (n = 1454). Pentru fiecare femeie, am extras toate datele pertinente care erau disponibile din chestionarele inițiale și de urmărire, inclusiv vârsta (ani), greutatea (lire sterline), starea de ooforectomie bilaterală (da/nu) și starea profilactică a mastectomiei (da/nu) la momentul completării fiecărui chestionar. Pentru acele femei care au raportat o mastectomie profilactică, am inclus doar date obținute din chestionarele anterioare datei intervenției chirurgicale.

Regresia liniară a fost utilizată pentru a evalua rata modificării greutății odată cu creșterea vârstei înainte și după ooforectomie bilaterală în rândul tuturor femeilor eligibile care au avut ooforectomie la un moment dat, stratificat prin BRCA starea mutației și în funcție de vârstă la ooforectomie (adică 50 de ani). Testul F a fost utilizat pentru a compara parametrii ecuațiilor de regresie (de exemplu, interceptarea și panta) înainte și după intervenția chirurgicală.

Toate analizele au fost efectuate folosind pachetul statistic SAS, versiunea 9.1.3 (SAS Institute, NC, SUA). Toate valorile p s-au bazat pe teste pe două fețe și au fost considerate semnificative statistic dacă p Figura 1A afișează relația dintre greutatea corporală și vârsta anterioară și după ooforectomie bilaterală între 1454 BRCA purtători de mutație care au avut ooforectomie. Vârsta medie la ooforectomie a fost de 45,6 ani (interval 13-74). A existat o relație liniară pozitivă semnificativă între vârstă și greutatea corporală pentru aceste femei înainte și după ooforectomie (p Figura 1B) sau BRCA2(Figura 1C) purtători de mutație sau la femei care au suferit ooforectomie la sau înainte de vârsta de 50 de ani (Figura 1D). Valorile p corespunzătoare care compară parametrii pantei înainte și după intervenția chirurgicală au fost 0,92, 0,45 și 0,71, pentru BRCA1 purtători de mutație, BRCA2 purtători de mutație și pentru femeile care au suferit o oforectomie înainte de vârsta de 50 de ani, respectiv.

Tabelul 1. Caracteristicile BRCA purtători de mutație cu și fără ooforectomie bilaterală la intrarea în studiu.

Tabelul 1. Caracteristicile BRCA purtători de mutație cu și fără ooforectomie bilaterală la intrarea în studiu.

Pentru a evalua relația dintre paritate, greutate și creștere în greutate în populația noastră de studiu (indiferent de starea de oforectomie), am analizat toate punctele de date pentru paritate, vârstă și greutate și am construit o curbă de regresie (nu este prezentată). La vârsta de 50 de ani, greutatea medie a femeilor nulipare era de 147,04 lire sterline, comparativ cu 151,32 lire sterline pentru femeile cu un copil, 152,14 lire sterline pentru femeile cu două nașteri vii și 154,99 lire sterline pentru femeile cu trei sau mai multe nașteri vii. Nu a existat nicio diferență semnificativă între parametrii de interceptare sau înclinație după compararea oricăror două linii de regresie din cele patru categorii de paritate (p> 0,05).

Discuție și concluzie

figura 1. Relația dintre vârstă și greutatea corporală printre BRCA purtători de mutație care au suferit o oforectomie bilaterală. (A) printre BRCA1 și BRCA2 purtători de mutație combinate; (B) printre BRCA1 purtători de mutație; (C) printre BRCA2 purtători de mutație; și (D) printre BRCA1 și BRCA2 purtători de mutație care au suferit o oof bilaterală la sau înainte de vârsta de 50 de ani.

În rândul femeilor din populația generală, precum și în studiile pe animale, îmbătrânirea, inclusiv trecerea de la premenopauză la postmenopauză, este asociată cu creșterea în greutate și cu o creștere a depunerii grăsimii centrale [11,20-23]. S-a raportat că modificările sursei și cantității de hormoni sexuali stau la baza multor dintre aceste modificări în distribuția grăsimilor și creșterea în greutate [10]. Câteva studii au ilustrat că ooforectomia este asociată cu sindromul metabolic, care este descris ca gruparea obezității abdominale, dislipidemiei, hipertensiunii și hiperglicemiei, comparativ cu femeile cu ovare intacte [24-26]. Este relevant un studiu amplu care utilizează date NHANES III de la femei cu vârsta de 40 de ani sau mai mult (n = 4040), fără o creștere semnificativă a mortalității prin toate cauzele cu ooforectomie înainte de vârsta de 40 de ani; cu toate acestea, au descoperit că femeile care erau obeze în momentul oforectomiei aveau un risc dublu de mortalitate prin boli cardiovasculare [27]. Aceste constatări sugerează că femeile supraponderale care suferă ooforectomie timpurie ar trebui monitorizate pentru factorii de risc ai bolilor cardiovasculare, precum și pentru greutatea corporală.

Există numeroase puncte tari și limitări asociate studiului actual. În primul rând, am folosit date auto-raportate chirurgicale și despre dimensiunea corpului, care au fost colectate dintr-un chestionar de cercetare. În ciuda acestui fapt, am inclus doar informații de la femei fără diagnostic de cancer și nu există niciun motiv pentru a suspecta raportarea diferențiată între aceste femei cu risc ridicat, neafectate înainte sau după operație. Studiile anterioare au constatat că auto-raportarea intervențiilor chirurgicale ginecologice este validă [28,29] și că reproductibilitatea și validitatea înălțimii și greutății auto-raportate sunt în general ridicate [30,31]. Un punct forte al studiului nostru a fost evaluarea prospectivă a schimbării în greutate și capacitatea de a exclude femeile cu diagnostic de cancer și de a lua în considerare starea de mastectomie profilactică, care altfel ar fi influențat rezultatele noastre. Deși nu am evaluat alte măsuri ale adipozității (adică IMC sau circumferința taliei), sa sugerat că creșterea în greutate a adulților este o măsură mai bună a adipozității decât IMC, deoarece masa corporală slabă scade odată cu vârsta [32] și deoarece IMC nu distinge între masa slabă și cea grasă; întrucât modificările greutății adulților reflectă în mare parte modificările grăsimii corporale [33-35]. Nu putem exclude posibilitatea unei confuzii reziduale cu alți factori, inclusiv dieta și activitatea fizică.

Pe scurt, aceasta reprezintă primele rapoarte prospective despre creșterea în greutate postoperatorie după ooforectomie în BRCA purtători de mutație. Am constatat că ooforectomia profilactică nu este asociată cu o creștere semnificativă în greutate în timp la femeile cu BRCA1 sau BRCA2 mutaţie. Având în vedere literatura existentă care sugerează că activitatea fizică și menținerea unei greutăți stabile au un impact semnificativ asupra bunăstării pe termen lung la femeile cu risc crescut care suferă PBSO [36], purtătorii de mutații care iau în considerare intervenția chirurgicală ar trebui sfătuiți cu privire la efectul benefic al menținerii unei greutăți corporale sănătoase asupra calitatea vieții postchirurgicale. Deși creșterea în greutate nu pare a fi un rezultat advers al menopauzei chirurgicale la această populație cu risc ridicat, ar trebui recomandată prevenirea creșterii în greutate a menopauzei prin exerciții fizice și restricție calorică redusă pentru a preveni alte afecțiuni de sănătate asociate obezității (de exemplu, boli coronariene Diabetul de tip 2 și așa mai departe) [37].

Perspectiva viitorului

Date din studii în curs de desfășurare pe scară largă ale BRCA purtătorii de mutație care suferă salopare-ooforectomie bilaterală vor oferi informații importante cu privire la consecințele pe termen scurt și lung ale ooforectomiei asupra greutății corporale, precum și alte rezultate asupra sănătății.

Alți membri ai grupului de studiu clinic pentru cancerul de sân ereditar

Christian Singer, Charis Eng, Jeanna McCuaig, Andrea Eisen, Joanne L Blum, Dana Zakalik, Tuya Pal, Mary Daly, Carrie Snyder, Taya Fallen, Albert Chudley, John Lunn, Talia Donenberg, Raluca N Kurz, Howard Saal, Judy Garber, Kevin Sweet, Edmond Lemire, Gillian Mitchell, Charmaine Kim-Sing, Olufunmilayo I. Olopade, Sofia Merajver, Louise Bordeleau, Carey A. Cullinane, Eitan Friedman, Wendy McKinnon, Marie Wood, Daniel Rayson, Wendy Meschino, Josephine Wagner Costalas, Robert E. Reilly, Susan Vadaparampil, Pal Moller, David Euhus, Ava Kwong, Claudine Isaacs, Fergus Couch, Siranoush Manoukian, Cezary Cybulski, Christine Elser, Seema Panchal, Susan Armel, Sonia Nanda, Kelly Metcalfe, Aletta Poll, Barry Rosen, Timothy Rebbeck, Ellen Warner, Lovise Maehle, Gareth Evans, Barbara Pasini, Ophira Ginsburg, Stephanie Cohen, Anna Jakubowska și Janice Little.

Conduita etică a cercetării

Autorii afirmă că au obținut aprobarea corespunzătoare a comisiei de revizuire instituțională sau au respectat principiile prezentate în Declarația de la Helsinki pentru toate investigațiile experimentale umane sau animale. În plus, pentru investigațiile care implică subiecți umani, a fost obținut consimțământul informat de la participanții implicați.

Femeile cu o moștenire BRCA1 sau BRCA2 mutații sunt sfătuiți să facă o salpingo-ooforectomie bilaterală profilactică la vârsta de 35 de ani sau după aceea.

Mai mult, nu se știe dacă menopauza chirurgicală din acest grup cu risc crescut are un impact asupra greutății corporale.

Pacienți și metode

Am evaluat impactul oforectomiei asupra greutății corporale în rândul femeilor neafectate cu BRCA1 sau BRCA2 mutaţie.

La momentul inițial, femeile care aveau ooforectomie cântăreau cu 2,4 kilograme mai mult decât cele care aveau ambele ovare intacte.

Descoperirile noastre sugerează o modificare mică, dar nesemnificativă, a greutății corporale, cu ooforectomie preventivă.

Mulțumiri

Autorii ar dori să recunoască coordonatorii studiului M Llacuachaqui și A Ragone, precum și studenții și personalul J Ng, A Fine, S Chin, V Walter, D Bobrowski, S Bitzos, R Ndahigwa, E Meloche, K Cooke, G Francia, J Dirube și F Shoukat care au ajutat la colectarea și introducerea datelor.

J Kotsopoulos este beneficiarul unei catedre de cercetare în Cancer Care Ontario în studii privind populația și a unui premiu canadian de dezvoltare a carierei în prevenire. SL Neuhausen este parțial susținută de profesorul dotat cu Morris și Horowitz, iar munca ei a fost susținută de un grant de la NIH, R01CA74415. S Narod este beneficiarul unui nivel de catedră de cercetare Canada. Autorii nu au alte afiliații sau implicări financiare relevante cu nicio organizație sau entitate cu un interes financiar sau un conflict financiar cu subiectul sau materialele discutate în manuscris, în afară de cele dezvăluite.

Nu a fost utilizată nicio asistență la scriere la producerea acestui manuscris.