Cât de mult agent de chimioterapie trebuie administrat unui pacient?

Cât de mare ar trebui să fie doza?

Pacienții cu cancer prezintă un risc ridicat de a dezvolta toxicitate medicamentoasă din cauza indicelui terapeutic scăzut al agenților chimio (Miller, 2002). Determinarea dozei de chimioterapie pentru orice pacient este deosebit de dificilă.

Cum se determină dozele? În mare parte prin încercare și eroare. Mărimea dozei este una dintre întrebările studiilor pe animale și a studiilor clinice care urmează să răspundă. Experimentele cu animale mici identifică doza letală, care va fi probabil aceeași (scalarea pentru dimensiunea corpului) cu doza letală pentru oameni. LD10 este doza care ucide 10% din animale (LD înseamnă „doză letală”). Prima doză utilizată în studiile clinice la om este, prin convenție, 10% din LD10. Răspunsul pacientului se măsoară pe măsură ce dozarea este crescută pentru a avea o idee despre cât de mare poate fi administrată o doză unui om înainte ca efectele secundare să devină intolerabile.

La fel ca în cazul oricărui medicament, oamenii mai mari ar trebui să primească doze mai mari, toate celelalte lucruri fiind egale. De aici încep calculele de dozare și, de zeci de ani, „suprafața corporală” a pacientului a fost un factor important în calcularea dozelor.

Suprafața corpului (BSA) este o modalitate de a măsura cât de mare este o persoană. Suprafața corpului se corelează cu capacitatea rinichilor și a ficatului, care sunt organele care detoxifică și elimină otrăvurile. Pentru a calcula dozarea corectă a unui medicament cu un interval terapeutic îngust, suprafața corpului este un lucru mai bun de luat în considerare decât greutatea.

Dozele de medicamente pentru chimioterapie sunt de obicei formulate teoretic pentru mg/m2 de suprafață corporală. De obicei, medicii nu cunosc suprafața unei persoane, dar înălțimea și greutatea sunt ușor de măsurat, astfel încât să le folosească. Un bărbat tipic adult de 70 kg ar putea avea o suprafață de 19.000 de centimetri pătrați, în timp ce o femeie adultă de 60 kg ar putea avea o suprafață de 16.000 de centimetri pătrați.

Toată lumea știa că BSA are limitări, dar a fost destul de simplă și se bazează pe intuiția că BSA este corelată matematic cu volumul de sânge și, prin urmare, oarecum legată de rata de eliminare. Relevanța clinică a acestei metode de dozare a fost pusă la îndoială cu aproximativ un deceniu în urmă; neglijează alți factori asociați pacienților care ar putea afecta farmacocinetica și farmacodinamica medicamentelor, cum ar fi funcția ficatului și rata de filtrare glomerulară. (Susținătorii timpurii ai BSA au presupus că rata de îndepărtare a rinichilor a fost aproximativ proporțională cu suprafața și acest lucru s-a dovedit a nu fi adevărat.) Prin urmare, metodele de dozare fixă, IMC și bandă a dozelor au fost propuse printre alte metode ca alternative la BSA.

O mai bună înțelegere a farmacocineticii medicamentelor (PK) și farmacodinamicii (PD) poate ajuta, dar medicii oncologi trebuie să lucreze cu ceea ce au. Pacienții variază ca răspuns la un medicament, chiar dacă pacienții au aceeași BSA și, prin urmare, aceeași doză de agent anti-cancer. Medicii și oamenii de știință au căutat o modalitate mai bună - alternative care să ia în considerare factorii care afectează expunerea și eliminarea medicamentelor, cum ar fi funcția ficatului și a rinichilor (Beumer, Chu și Salamone, 2012).

Metoda suprafeței corpului și limitările sale

Măsuri legate de mărimea corpului, cum ar fi suprafața corpului, înălțimea și greutatea, sunt utilizate pentru a calcula dozele necesare, deoarece teoretic sunt o modalitate de a adapta dozele în funcție de mărimea corpului și capacitatea de a elimina medicamentul.

Dacă medicii ar putea cunoaște detaliile farmacocinetice și farmacodinamice pentru fiecare combinație de medicamente și pacienți, ar fi simplu să se calculeze doza sa efectivă și să se evite riscul de toxicitate. Deoarece BSA nu se corelează cu farmacocinetica, oamenii de știință au dezvoltat alte metode. Doza fixă ​​fixă, bandarea dozelor, tiparea fenolului, greutatea corporală ideală (IBW) și IBW modificată sunt alternative care iau în considerare diferiți factori fizici și fiziologici care afectează farmacocinetica.

BSA este utilizat pentru majoritatea medicamentelor citotoxice în stil vechi, dar lucrurile sunt diferite pentru terapiile vizate. Dozele de anticorpi monoclonali sunt stabilite mai des de greutatea corporală a pacientului, în timp ce dozele fixe sunt utilizate pentru multe medicamente pentru chimioterapie orală.

Dozare plată

Majoritatea medicamentelor pe care medicii le prescriu sunt administrate ca în doze fixe. Cea mai frecventă variație este reducerea dozei atunci când pacienții sunt copii. Acest sistem funcționează deoarece majoritatea medicamentelor pentru alte boli au un indice terapeutic larg și o variabilitate farmacocinetică mai mică între pacienți decât medicamentele oncologice. Unii practicanți consideră, de asemenea, că aderența pacientului este mai bună atunci când sunt prescrise doze fixe, mai degrabă decât să luați două comprimate mari și una mică pe zi (Felici, Verweij și Sparreboom, 2002).

Ideea din spatele BSA a fost că eliminarea medicamentului a fost făcută de rinichi și ficat și capacitatea lor a fost scalată cu suprafața corporală. Deci, s-a crezut, capacitatea organismului de a rezista până la efectele negative ale medicamentelor dure pentru chimioterapie ar crește cu BSA. Acest sistem a fost pornit acum peste 50 de ani. Până în secolul al XXI-lea, oamenii au început să pună la îndoială înțelepciunea convențională și analiza a arătat puține justificări pentru BSA. Un studiu din 2007 a afirmat că „utilizarea BSA nu reduce variația interindividuală în farmacocinetica adulților și, prin urmare, lipsește o rațiune logică pentru utilizarea în continuare a acestui instrument în dozarea adulților”. În multe cazuri, dozarea fixă ​​nu produce diferențe substanțiale în concentrațiile din sânge de la un individ la altul. Asta nu înseamnă însă că este optim.

Bandaj de dozare

În bandarea dozelor, pacienții sunt clasificați în funcție de BSA în domenii predefinite: „benzi BSA”. O doză fixă ​​se administrează pacienților din fiecare bandă. Bandarea dozelor se referă la cât de mult din agentul chimio este introdus în flacoane individuale care sunt depozitate la spitale și clinici și, în unele cazuri, sunt date pacienților individuali pentru îngrijirea la domiciliu.

determinarea
Avantajul major al acestui sistem este că farmaciile pot planifica mai bine formularea medicamentului - odată ce medicul prescrie chimioterapie, pacientul poate începe imediat fără timp de așteptare, fără calcul complicat al dozei și, prin urmare, cu un risc mai mic de variabilitate PK între pacienți care rezultă din erori în calcule sau reconstrucția dozelor adaptate. Permite modificarea dozelor ca răspuns la toxicitate. Un studiu efectuat de Chatelut și colab. A arătat că concentrația plasmatică a medicamentelor nu este substanțial diferită în ceea ce privește dozarea în comparație cu dozele pe bază de BSA (Chatelut și colab., 2012).

Bandarea dozelor se referă la reducerea costurilor și creșterea eficienței în administrarea agenților de chimioterapie.

Bandare logaritmică a dozelor (LDB) este un sistem început în Marea Britanie, în care benzile sunt spațiate logaritmic mai degrabă decât uniform. Acest lucru permite pacientului mediu să se apropie de doza opțională pentru mărimea sa, chiar și în cadrul unui sistem de bandare a dozelor.

Fenotiparea enzimelor implicat în metabolismul medicamentului se dovedește a fi corelat cu medicamentul PK (clearance și toxicitate), deci poate fi un instrument în dezvoltarea unei doze optime pentru fiecare pacient. Acest lucru durează ceva timp și este de lucru în laborator, dar variabilitatea activității enzimei pentru pacient este măsurată. Doza este calculată corespunzător. Unele exemple din literatură includ activitatea CYP3A4 în chimioterapia cu docetaxel și DPD în 5-fluorouracil (Felici și colab., 2002). Strategiile de genotipare și fenotipare pentru dozare pot fi cea mai bună abordare, dar sunt greu de realizat, costisitoare și rareori utilizate.

Clinicienii tind să prescrie doze mai mici pentru pacienții obezi, de teama toxicității la pacienții care pot fi în general mai puțin sănătoși decât pacienții neobezi. Această practică crește riscul subdozării; subdozarea este o preocupare aproape la fel de mare ca riscul de toxicitate la supradozaj (Field și colab., 2008). Acesta este încă un motiv pentru care au fost propuse alte măsuri de dimensiune corporală pentru calculele de dozare. Oncologii au propus utilizarea măsurătorilor care s-ar putea corela mai bine cu metabolismul medicamentelor, cum ar fi masa corporală slabă (LBM), indicele de masă corporală (IMC), greutatea corporală ideală (IBW) și greutatea corporală ideală ajustată (AIBW) (Hempel & Boos, 2007) . Justificarea științifică dură pentru utilizarea acestor parametri lipsește încă (Felici și colab., 2002).

Formula Calvert

Un calcul numit formula Calvert este utilizat pentru a determina dozele pentru agentul alchilant Carboplatin. Pentru a utiliza această formulă, medicii trebuie să estimeze rata de filtrare glomerulară (RGF) a pacientului în rinichi - o măsură a vitezei cu care corpul pacientului îndepărtează agentul de chimioterapie din sânge în urină. Profilul concentrație-timp al agentului din fluxul sanguin este cuantificat ca zona sub curba concentrației plasmatice/timp (ASC).

Formula este: doză (mg) = ASC (mg ml-1 min) x [GFR (ml/min) + 25 (ml/min)]

Dozarea pentru pacienții obezi

Obezitatea prezintă o provocare pentru oncolog în a determina cât de mult medicament să dea. Nu este o chestiune de mărire directă cu masa corporală, deoarece greutatea suplimentară a unei persoane obeze este țesut adipos disproporționat. Epidemia de obezitate înseamnă că mulți pacienți cu cancer sunt supraponderali. Persoanele grele au rate mai mari de incidență și mortalitate cauzată de cancer decât restul populației. Acest lucru a făcut ca problema dozării chimioterapiei la pacienții obezi să devină mai importantă.

Afirmațiile că pacienții obezi sunt subdozați - în special în terapia adjuvantă - au făcut titluri. Nici metoda BSA de dozare nu este întotdeauna aceeași. Dacă greutatea corporală reală este utilizată în calculul BSA, mulți medici consideră că doza este prea mare, motiv pentru care au folosit o greutate corporală ideală. Dar această doză mai mică poate să nu fie suficient de mare pentru a trata în mod eficient persoanele mai mari, care pot, toate celelalte lucruri fiind egale, să se descurce mai bine cu efectele secundare.

Pentru pacienții subponderali

Acest lucru nu atrage atenția la fel de mult ca și pacienții obezi, dar având în vedere fereastra terapeutică îngustă a medicamentelor citotoxice, poate fi o considerație importantă. Pacienții subponderali sunt frecvenți în condițiile de cancer, mai ales că cancerul avansat duce adesea la pierderea în greutate. Sarcopenia și cașexia asociată cancerului pot slăbi organismul, făcând efectele secundare mai puțin tolerabile. Medicii trebuie să ia în considerare acest lucru la stabilirea dozelor.

Monitorizarea pacienților

Rinichii și ficatul elimină medicamentele, prin eliminare și metabolism, astfel încât pacienții identificați ca având leziuni ale acestor organe primesc o atenție și o atenție specială în ceea ce privește dozarea - pot fi administrate doze mai mici.

O nouă dezvoltare interesantă este sistemul electronic de rezultate raportate de pacient (PRO sau ePRO). Acesta este un mod de a conecta pacienții la echipa medicală atunci când pacientul este departe de clinică și de a oferi feedback de la pacient și experiența sa subiectivă de tratament cu echipa medicală. Ideea este că pacientul răspunde la întrebări sau introduce date printr-un sistem de admisie pe internet. Pacientul folosește un computer sau un telefon mobil (celular); diferite sisteme pot avea interfețe diferite. Datele introduse de pacient sunt personalizate pentru situația sa, dar implică, de obicei, severitatea efectelor secundare, respectarea regimului de medicamente și calitatea generală a vieții. Sistemul PRO poate solicita pacientului să răspundă (prin e-mail sau text sau apel telefonic automat) sau pacientul și echipa de monitorizare pot fi de acord că pacientul va introduce date în anumite zile sau date. Datele intră într-un sistem informatic și periodic asistenta medicală le verifică.

Un beneficiu al unui astfel de sistem este că poate crește aderența. Este mai probabil ca pacienții să urmeze ordinele medicului dacă sunt obișnuiți să raporteze.

Aceste sisteme oferă potențialul de a contribui la creșterea calității asistenței medicale în mai multe etape - în timpul chimioterapiei neoadjuvante înainte de intervenția chirurgicală planificată, într-un program de chimioterapie de întreținere pe termen lung sau chiar atunci când pacientul participă la un studiu clinic.

Referințe:

Beumer, J. H., Chu, E. și Salamone, S. J. (2012). Dozarea chimioterapiei pe suprafața corpului: adecvată în secolul XXI? Jurnalul de Oncologie Clinică, 30 (31), 3896–3897. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.44.2863

Chatelut, E., White-Koning, M. L., Mathijssen, R. H., Puisset, F., Baker, S. D. și Sparreboom, a. (2012). Bandarea dozelor ca alternativă la dozarea pe bază de suprafață corporală a agenților chimioterapeutici. British Journal of Cancer, 107 (7), 1100-6. https://doi.org/10.1038/bjc.2012.357

Felici, A., Verweij, J. și Sparreboom, A. (2002). Strategii de dozare pentru medicamentele împotriva cancerului: zona bună, rea și suprafața corpului. Jurnalul European al Cancerului 38 . Adus de la http://moscow.sci-hub.bz/9476b26911bba2fad36408b86b7870ae/felici2002.pdf

Field, K. M., Kosmider, S., Jefford, M., Michael, M., Jennens, R., Green, M. și Gibbs, P. (2008). Strategiile de dozare a chimioterapiei la pacienții obezi, vârstnici și subțiri: rezultatele unui sondaj la nivel național. Journal of Oncology Practice/American Society of Clinical Oncology, 4, 108-113. https://doi.org/10.1200/JOP.0832001

Freireich, E. J., Gehan, E. A., Rall, D. P., Schmidt, L. H. și Skipper, H. E. (1966). Comparație cantitativă a toxicității agenților anticancer la șoarece, șobolan, hamster, câine, maimuță și om. Rapoarte privind chimioterapia cancerului, 50 (4), 219-44. Adus de pe http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4957125

Hempel, G. și Boos, J. (2007). Dozare fixă ​​plat versus dozarea pe bază de suprafață corporală a medicamentelor anticanceroase: există o diferență. Oncologul, 12 (8), 924–926. https://doi.org/10.1634/theoncologist.12-8-924

Ibrahim, N. (2011). Dozarea chimioterapiei la pacienții obezi: dovezi reale. European Journal of Oncology Pharmacy, 5 (1), 22-23.

Kaestner, S. A. și Sewelly, G. J. (2006). Dozarea chimioterapiei Partea I: Bazele științifice pentru practica curentă și utilizarea suprafeței corpului. J. Oncologie clinică, 19, 23–37. https://doi.org/10.1016/j.clon.2006.10.010

Miller, A. A. (2002). Suprafața corpului în agenții anticancerigen de dozare: zgâriați suprafața! JNCI Journal of the National Cancer Institute, 94 (24), 1822–1831. https://doi.org/10.1093/jnci/94.24.1822

Pinkel, D. (1958). Utilizarea suprafeței corpului ca criteriu de dozare a medicamentelor în chimioterapia cancerului. Cercetarea cancerului, 18 (3), 853-856.

Agenți de chimioterapie

Arsenalul actual de agenți de chimioterapie include multe clase diferite de medicamente. Cercetătorii continuă să găsească și să testeze noi medicamente.

Deveniți inteligent cu Tema WordPress Thesis din DIYthemes.