Abstract

fundal

Scleroza multiplă (SM) este cea mai frecventă boală inflamatorie a sistemului nervos central la adulții tineri care poate duce la dizabilități progresive. Deoarece tratamentele farmacologice pot avea efecte secundare substanțiale, este nevoie de opțiuni de tratament complementare, cum ar fi abordări dietetice specifice. Corpurile cetonice care sunt produse în timpul dietelor de post (FD) și dietelor ketogene (KD) sunt o sursă de energie alternativă și probabil mai eficientă pentru creier. Studiile efectuate pe șoareci cu encefalomielită experimentală autoimună au arătat efecte benefice ale KD și FD asupra progresiei bolii, dizabilității, cunoașterii și markerilor inflamatori. Cu toate acestea, dovezile clinice privind aceste diete sunt rare. În protocolul de studiu clinic prezentat aici, investigăm dacă un KD și un FD sunt superioare unei diete standard (SD) în ceea ce privește efectele terapeutice și progresia bolii.

abordări

Metode

Acest studiu este un studiu monocentric, randomizat, controlat, în paralel. O sută și unsprezece pacienți cu SM recidivantă - remitentă cu activitate curentă a bolii și terapie imunomodulatoare stabilă sau fără terapie modificatoare a bolii vor fi randomizați la una dintre cele trei intervenții dietetice de 18 luni: o KD cu un aport limitat de carbohidrați de 20-40 g/zi; un FD cu un post de 7 zile la fiecare 6 luni și un post zilnic intermitent de 14 ore între ele; și un SD modificat cu grăsime, recomandat de Societatea Germană de Nutriție. Măsura principală a rezultatului este numărul de noi leziuni RMN ponderate T2 după 18 luni. Obiectivele secundare sunt siguranța, modificările ratei de recidivă, progresia dizabilității, oboseala, depresia, cunoașterea, calitatea vieții, modificările microbiomului intestinal, precum și markerii inflamației, stresului oxidativ și autofagiei. Siguranța și fezabilitatea vor fi, de asemenea, evaluate.

Discuţie

Datele preclinice sugerează că un KD și un FD pot modula imunitatea, pot reduce severitatea bolii și pot promova remielinizarea în modelul de șoarece al SM. Cu toate acestea, lipsesc dovezile clinice. Acest studiu este primul studiu clinic care investighează efectele KD și FD asupra progresiei bolii SM.

Înregistrarea procesului

ClinicalTrials.gov, NCT03508414. Înregistrat retrospectiv la 25 aprilie 2018.

Introducere

Scleroza multiplă (SM) este cea mai frecventă boală autoimună inflamatorie cronică a sistemului nervos central. Conduce la neurodegenerare și este o cauză majoră a invalidității progresive și a pensionării anticipate la adulții tineri [1,2,3]. Conform estimărilor, peste 2 milioane de oameni din întreaga lume sunt afectați [4]. SM recidivantă - remitentă (SMR) este cea mai comună formă de SM și se caracterizează prin recidive și perioade de remisie, precum și prin inflamație sistemică a sistemului nervos central și neurodegenerare progresivă din primele etape ale bolii [5, 6].

În prezent, nu există nici un remediu pentru SM, dar sunt disponibile mai multe terapii imunomodulatoare care pot încetini progresia bolii [7]. Cu toate acestea, toate acestea pot avea efecte secundare substanțiale, iar pacienții răspund diferit din cauza naturii complexe a bolii. În consecință, este nevoie de terapii complementare, cum ar fi diete specifice, care pot reduce simptomele SM, pot îmbunătăți calitatea vieții pacientului și chiar întârzia progresia bolii. O recenzie recentă a raportat că până la 70% dintre pacienții cu SM utilizează deja medicina alternativă și complementară [8].

Este larg acceptat faptul că o combinație de susceptibilitate genetică și factori de mediu cauzează SM [9]. Faptul că nutriția ar putea fi printre acești factori este susținut de faptul că SM este mai frecventă în țările occidentale decât în ​​țările mai puțin dezvoltate [10]. Așa-numita dietă occidentală este bogată în energie, grăsimi saturate și zaharuri. De remarcat, s-a demonstrat că o masă bogată în grăsimi și carbohidrați rafinați provoacă o secreție mai pronunțată de insulină postprandială și o inflamație îmbunătățită comparativ cu o masă bogată în fibre și fructe la subiecții slabi sănătoși [11]. În conformitate cu aceasta, o dietă ketogenică (KD) de 12 săptămâni a scăzut rezistența la insulină și mai mulți markeri inflamatori serici la bărbați și femei supraponderali [12].

Acestea sunt constatări importante, deoarece rezistența la insulină pare a fi mai frecventă la pacienții cu SM decât la controalele sănătoase și este asociată cu scoruri mai mari ale Scalei Stării de Dezabilitate Extinsă (EDSS) [13, 14]. Mai mult, nivelurile serice crescute ale citokinei pro-inflamatorii IL-17 la pacienții cu SM [14] pot contribui la afectarea metabolismului glucozei și insulinei în SM [15].

Se crede că hipometabolismul glucozei cerebrale care apare la pacienții cu SM [16,17,18] reflectă disfuncția mitocondrială în celulele neuronale [19]. Deși mecanismul nu este încă definit, este fezabil ca procesele neurodegenerative conduse parțial de stresul oxidativ să contribuie la această disfuncție mitocondrială [20]. Într-adevăr, mai multe studii au demonstrat creșterea markerilor stresului oxidativ și scăderea capacității antioxidante compensatorii la pacienții cu SM [14, 21,22,23].

Reducerea profundă a aportului total de calorii sau carbohidrați scade nivelul de glucoză și insulină, determinând astfel corpul să producă corpuri cetonice din grăsimi interne sau externe. Aceste corpuri cetonice oferă o sursă alternativă de energie pentru creier. Ar putea fi chiar mai eficienți (pe unitate de oxigen) decât glucoza [24]. Mai mult, corpurile cetonice par să stimuleze biogeneza mitocondrială și să reducă permeabilitatea mitocondrială [25, 26].

KD-urile și dietele de repaus alimentar (FD) ambele reduc drastic aportul de carbohidrați și s-a sugerat că corpurile cetonice rezultate facilitează regenerarea axonilor demielinizați [20]. Este astfel posibil ca oricare dintre aceste abordări dietetice să aibă un beneficiu terapeutic la pacienții cu SM.

Postul nu numai că induce cetoză, dar poate activa și autofagia în creier, ficat și mușchi [27]. Macroautofagia este o cale cheie de control al calității în celule prin care părți non-nucleare ale celulei și, respectiv, macromoleculele citoplasmatice sunt reînnoite și mobilizate. Se crede că mediază efectele anti-îmbătrânire ale restricției de calorii [28].

Deoarece unele dintre efectele postului pot fi reproduse cu un KD, autofagia ar putea fi, de asemenea, relevantă pentru KD. Într-adevăr, dovezile actuale dintr-un model de șobolan sugerează că KD poate atenua leziunile neuronale induse de convulsii prin autofagie [29].

KD a fost inițial conceptualizat pentru a imita efectele biochimice asociate cu postul [30] și a fost utilizat ca tratament alternativ în epilepsia copilariei rezistentă la farmacoterapie încă din anii 1920 [31]. De atunci, KD s-a dovedit, de asemenea, că îmbunătățește simptomele în alte boli neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer și boala Parkinson [32, 33].

În cazul SM, există dovezi preclinice pentru eficacitatea KD și FD din encefalomielita experimentală autoimună (EAE), modelul animal stabilit al SM. O KD a încetinit progresia bolii, a îmbunătățit dizabilitatea motorie și atrofia hipocampală, a inversat leziunile și a suprimat citokinele inflamatorii și speciile reactive de oxigen [34]. S-a demonstrat că o dietă care mimează postul întârzie debutul și încetinește progresia bolii. Acest lucru a fost însoțit de creșterea nivelului de corticosteron, apoptoza autoreactivă a limfocitelor și regenerarea oligodendrocitelor în timpul postului [35]. Aceste descoperiri sunt susținute de alte studii EAE care arată efectele benefice ale postului intermitent și ale restricției cronice de calorii [36,37,38].

Modificările microbiomului intestinal sunt asociate cu multe stări de boală, inclusiv boli autoimune, cum ar fi SM, iar microbiomul intestinal este legat în mod complex de sistemul nostru imunitar și de răspunsurile inflamatorii. Dieta tipică occidentală este asociată cu dezechilibru microbian intestinal (disbioză), inflamație de grad scăzut și neuroinflamare [39]. Interesant este faptul că studii recente au arătat că disbioza intestinală poate apărea și la pacienții cu SM [40,41,42]. Atât KDs cât și FDs pot afecta pozitiv microbiota intestinală prin îmbunătățirea diversității microbiene intestinale [42, 43]. Astfel, modificările microbiomului intestinal ar putea fi implicate în efectele regimurilor noastre dietetice.

Am obținut deja dovezi clinice pentru fezabilitatea și siguranța KD și FD la pacienții cu SM și am demonstrat că acestea pot îmbunătăți calitatea vieții legate de sănătate [35]. Un alt studiu pilot mai recent, care a testat siguranța și tolerabilitatea unei diete Atkins modificate, a constatat scăderea indicelui de masă corporală, a grăsimii corporale, a oboselii și a scorurilor de depresie la 20 de pacienți RRMS. Acesta a fost, totuși, un studiu necontrolat, cu doar o perioadă de intervenție de 6 luni, care nu poate corobora efectele asupra progresiei bolii [44].

Aici, prezentăm protocolul unui studiu clinic randomizat, controlat, care investighează efectele unui KD și al unui FD comparativ cu o dietă standard (SD) în SMRM. SD este o dietă sănătoasă, predominant vegetariană, care urmează recomandările Societății germane de nutriție (DGE). Pacienții cu SM care au aderat la o dietă similară timp de 12 luni au arătat un indice de masă corporală îmbunătățit, markeri metabolici și oboseală, dar nu s-au modificat rezultatele RMN cerebrale [45].

Astfel, facem ipoteza că KD și FD sunt superioare SD în ceea ce privește noile leziuni ale RMN-ului ponderat T2 cranian după 18 luni, comparativ cu valoarea inițială. Ipotezăm în continuare efectele diferențiale ale intervențiilor noastre la bărbați și femei, din cauza diferențelor metabolice specifice sexului (de exemplu, metabolismul grăsimilor și al carbohidraților). Ne așteptăm în continuare la efecte mai mari de tratament la pacienții fără medicamente pentru SM.

Obiectivele secundare sunt aspecte de siguranță ale intervențiilor dietetice, volumul creierului, rata anuală de recidivă, progresia handicapului, modificări ale microbiomului intestinal, metabolomica scaunului și sângelui, efecte imunologice, cognitivă, oboseală, depresie, forța musculară, rezistența la mers și calitatea vieții.

Metode

Design de studiu

Participanți

Informațiile pacienților și consimțământul informat au fost pregătite în conformitate cu liniile directoare ale comitetului de revizuire instituțională din Charité - Universitätsmedizin Berlin. Participanții potențiali primesc ambele formulare cu cel puțin 24 de ore înainte de o consultație cu un medic de studiu care explică personal toate procedurile de studiu. Dacă el sau ea este dispus să participe și a avut suficient timp pentru a pune întrebări, se dă consimțământul scris în scris. Ulterior, sunt evaluate criteriile de includere și excludere. Principalele criterii de includere sunt un diagnostic clar al SMRR în conformitate cu criteriile McDonald din 2017 [46], o terapie imunomodulatoare stabilă sau nicio terapie modificatoare a bolii timp de cel puțin 6 luni, un scor EDSS sub 4,5 [47] și activitatea bolii în ultimele Cu 2 ani înainte de intrarea în studiu. Aceasta este definită ca cel puțin o leziune nouă la RMN cerebral și/sau cel puțin o recidivă. Participanții sunt recrutați în cohorte de 15-25 de pacienți.