De la Departamentul de Nutriție, Școala de Sănătate Publică Harvard (FMS, WCW, LEB) și Laboratorul Channing (FMS, WCW, AS, LEB, BR) și Divizia de Hipertensiune Endocrină (TJM), Departamentul de Medicină, Școala Medicală Harvard și Brigham and Women's Hospital, Boston, Mass. Solicitări de reimprimare către Dr Sacks, Departamentul de Nutriție, Școala de Sănătate Publică Harvard, 665 Huntington Ave, Boston, MA 02115.

De la Departamentul de Nutriție, Școala de Sănătate Publică Harvard (FMS, WCW, LEB) și Laboratorul Channing (FMS, WCW, AS, LEB, BR) și Divizia de Hipertensiune Endocrină (TJM), Departamentul de Medicină, Școala Medicală Harvard și Brigham and Women's Hospital, Boston, Mass. Solicitări de reimprimare către Dr Sacks, Departamentul de Nutriție, Școala de Sănătate Publică Harvard, 665 Huntington Ave, Boston, MA 02115.

De la Departamentul de Nutriție, Școala de Sănătate Publică Harvard (FMS, WCW, LEB) și Laboratorul Channing (FMS, WCW, AS, LEB, BR) și Divizia de Hipertensiune Endocrină (TJM), Departamentul de Medicină, Școala Medicală Harvard și Brigham and Women's Hospital, Boston, Mass. Solicitări de reimprimare către Dr Sacks, Departamentul de Nutriție, Școala de Sănătate Publică Harvard, 665 Huntington Ave, Boston, MA 02115.

De la Departamentul de Nutriție, Școala de Sănătate Publică Harvard (FMS, WCW, LEB) și Laboratorul Channing (FMS, WCW, AS, LEB, BR) și Divizia de Hipertensiune Endocrină (TJM), Departamentul de Medicină, Școala Medicală Harvard și Brigham and Women's Hospital, Boston, Mass. Solicitări de reimprimare către Dr Sacks, Departamentul de Nutriție, Școala de Sănătate Publică Harvard, 665 Huntington Ave, Boston, MA 02115.

De la Departamentul de Nutriție, Școala de Sănătate Publică Harvard (FMS, WCW, LEB) și Laboratorul Channing (FMS, WCW, AS, LEB, BR) și Divizia de Hipertensiune Endocrină (TJM), Departamentul de Medicină, Școala Medicală Harvard și Brigham and Women's Hospital, Boston, Mass. Solicitări de reimprimare către Dr Sacks, Departamentul de Nutriție, Școala de Sănătate Publică Harvard, 665 Huntington Ave, Boston, MA 02115.

De la Departamentul de Nutriție, Școala de Sănătate Publică Harvard (FMS, WCW, LEB) și Laboratorul Channing (FMS, WCW, AS, LEB, BR) și Divizia de Hipertensiune Endocrină (TJM), Departamentul de Medicină, Școala Medicală Harvard și Brigham and Women's Hospital, Boston, Mass. Solicitări de reimprimare către Dr Sacks, Departamentul de Nutriție, Școala de Sănătate Publică Harvard, 665 Huntington Ave, Boston, MA 02115.

Abstract

Potasiul, calciul și magneziul din dietă au fost fiecare invers asociate cu tensiunea arterială în populații. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Deoarece acești cationi există împreună în alimentele consumate în mod obișnuit, cum ar fi fructele, nucile, legumele, cerealele și produsele lactate, aporturile lor sunt foarte corelate. Această colinearitate face dificilă în studiile epidemiologice să se distingă care dintre acești cationi alimentari are un rol cauzal în reglarea tensiunii arteriale. 1 Metaanaliza studiilor clinice a constatat un efect semnificativ de scădere a tensiunii arteriale (-5,9/-3,4 mm Hg) pentru suplimentarea cu potasiu la persoanele hipertensive, dar nu și la persoanele normotensive. 10 16 Meta-analiza a sugerat că suplimentarea cu calciu are un efect mic (-1,7 mm) asupra tensiunii arteriale sistolice la pacienții hipertensivi, dar nu normotensivi. 17 18 Magneziul a produs rezultate inconsistente în studiile cu hipertensivi, 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 și niciun efect la normotensivi. 29 30 Lipsa efectului suplimentelor minerale în studiile clinice de normotensivi este neconcordantă cu asocierile semnificative din studiile epidemiologice, deoarece persoanele normotensive reprezintă marea majoritate a eșantioanelor populației.

O posibilă explicație a divergenței în constatările dintre studiile epidemiologice observaționale și studiile clinice la persoanele normotensive este că un subgrup al populației care este relativ deficitar din cauza aportului scăzut de minerale poate răspunde în mod special la suplimentare. Studiile epidemiologice tind să le compare pe cele din cea mai mică categorie de aport, care servește drept punct de referință, cu persoanele cu aport mediu sau ridicat. În schimb, majoritatea studiilor au testat efectul creșterii unui aport mediu la un aport ridicat. O explicație alternativă este că aceste minerale funcționează împreună pentru a reduce tensiunea arterială și că ar fi mai eficiente atunci când sunt administrate împreună. Pentru a explora ambele posibilități, am efectuat un studiu clinic de suplimente de potasiu, magneziu și calciu, administrat individual și împreună, participanților la Studiul de sănătate al asistenților medicali II, care au raportat consumuri reduse în mod obișnuit de aceste minerale.

Metode

Subiecte

Subiecții au fost asistenți americani care participă la Nurses Health Study II, un studiu epidemiologic de cohortă. Participanții potențiali la acest studiu au fost identificați ca având aporturi de potasiu, magneziu și calciu, toate sub percentila 30, pe un chestionar validat de frecvență alimentară 31 administrat cu 1-2 ani înainte de studiu și au confirmat a fi 32 kg/m2; diabet insulino-dependent; boala cardiovasculara; insuficiență renală; medicamente care afectează tensiunea arterială, diete de slăbit, utilizarea suplimentelor nutritive de calciu, magneziu sau potasiu (inclusiv preparate antiacide); și consumul de alcool> 50 g/zi.

Dintr-un total de 3442 de persoane care au fost invitate să fie examinate pentru eligibilitate, 1004 (29%) și-au exprimat interesul. Dintre aceștia, 250 (25%) au fost excluși de la participarea ulterioară din următoarele motive: hipertensiune arterială, alte boli majore, utilizarea medicamentelor care afectează tensiunea arterială (53 [5%]), intenționează să rămână gravidă (56 [6%]), obezitate (49 [5%]), incapabilă să contacteze din nou (38 [4%]) și a refuzat să participe (47 [5%]). Restul de 754 de asistente medicale au fost invitate pentru screening ulterior, iar 583 și-au exprimat din nou interesul. Dintre acestea, 393 au fost selectate pentru a îndeplini obiectivul de înscriere de 320, iar 321 (82%) au fost randomizate. Douăzeci și unu de participanți s-au retras înainte de punctul de mijloc și nu au fost disponibili pentru măsurători de urmărire. Prin urmare, populația finală a studiului a fost de 300 de femei care au finalizat măsurătorile inițiale și ale punctului mediu Dintre acestea, 290 au finalizat măsurătorile de la sfârșitul studiului. Acest studiu a fost aprobat de comisia de revizuire instituțională de la Brigham and Women’s Hospital, iar subiecții au dat consimțământul informat.

Design de studiu

Proiectarea a fost un studiu randomizat, paralel, cu patru grupuri care au primit suplimente alimentare și un al cincilea care a primit placebo, toate în condiții dublu-orb timp de 16 săptămâni. Participanții potențial eligibili au fost înscriși într-o fază de run-in de 4 săptămâni în timpul căreia au fost prescrise pastile placebo (magneziu-placebo, două capsule, de două ori pe zi). În perioada de run-in, au primit 24 de ore de monitorizare a tensiunii arteriale ambulatorii și au colectat o probă de urină de 24 de ore. Subiecții au fost considerați eligibili dacă au avut un număr de pastile care indică faptul că au fost luate> 90% din pastilele atribuite. Subiecții care aveau tensiunea arterială sistolică inițială peste 160 mm Hg sau tensiunea arterială diastolică> 95 mm Hg au fost excluși și sfătuiți să se adreseze medicilor lor. Toți au fost de acord să lase dieta lor obișnuită, inclusiv aportul de sodiu, neschimbată și să nu ia suplimente minerale.

Participanții au fost randomizați într-unul din cele cinci grupuri: clorură de potasiu 40 mmol zilnic (K-Dur 20 mmol de două ori pe zi, Key Pharmaceutical); carbonat de calciu 1200 mg pe zi (Caltrate 600 mg de două ori pe zi, Lederle Laboratories); lactat de magneziu 336 mg pe zi (două comprimate de 84 mg cu eliberare susținută de două ori pe zi, Niche ’Pharmaceuticals); combinația acestor minerale și doze; și comprimate placebo care se potrivesc cu comprimatele de calciu. Grupul placebo a primit de două ori numărul de participanți decât cele patru grupuri de tratament pentru a îmbunătăți puterea statistică. 32 de pastile au fost distribuite în pachete calendaristice. Aceste doze de suplimente au fost menite să mărească aportul fiecărui mineral peste percentila 90 din Studiul de sănătate al asistenților medicali I. 7 Informații de urmărire au fost colectate la mijlocul (8 săptămâni) și la sfârșitul studiului (16 săptămâni): ambulator 24- tensiune arterială orară, urină 24 de ore, greutate corporală, chestionar pentru sănătate și efecte secundare și număr de pilule. La sfârșitul studiului, chestionarul dietetic a fost administrat pentru a cuantifica aportul în timpul studiului.

Măsurători

Douăzeci și opt de monitoare ambulatorii de tensiune arterială (modelul SpaceLabs nr. 90207, SpaceLabs Medical Inc) au fost închiriate pe durata studiului. Un monitor a fost livrat fiecărui participant prin poștă rapidă și returnat în termen de 48 de ore. Au fost trimise instrucțiuni subiecților împreună cu monitoarele, iar un membru al personalului a chemat fiecare participant pentru a-i confirma înțelegerea. Monitorizarea de 24 de ore pentru fiecare dintre cele trei perioade de măsurare a avut loc într-o zi lucrătoare. Pentru asistentele care nu lucrau, monitorizarea a avut loc într-o anumită zi a săptămânii. Tensiunea arterială a fost măsurată la fiecare 30 de minute în timpul orelor de veghe (în general de la 6:00 la 22:00 pentru lucrătorii din schimbul de zi sau de la 17:00 la 10:00 pentru lucrătorii din schimbul de noapte) și la fiecare 1 oră în timpul somnului (în general de la 12:00 la 7 dimineața pentru muncitorii din schimbul de zi sau de la 10 dimineața până la 17 pentru lucrătorii din schimbul de noapte). Aparatul de tensiune arterială a introdus automat datele tensiunii arteriale pe banda computerului, care ulterior a fost convertită într-un fișier ASCII la biroul de studiu.

Asistentele medicale au înregistrat volumul de colectare a urinei de 24 de ore și au trimis prin e-mail un eșantion de 10 ml. Probele de urină au fost analizate prin spectrofotometrie de absorbție atomică pentru conținutul de calciu și magneziu și prin autoanalizator pentru conținutul de sodiu, potasiu și creatinină la Laboratorul de bază al Centrului de Cercetări Clinice, Brigham and Women’s Hospital.

Analiza datelor

Presiunea arterială a fost calculată în medie pentru fiecare oră și apoi a fost calculată media pentru presiunile de 24 de ore. Variabila rezultatului primar a fost modificarea tensiunii arteriale diastolice medii de 24 de ore de la momentul inițial în timpul tratamentului, definită ca medie a măsurătorilor de 8 și 16 săptămâni. Participanții au fost incluși în analiză care au finalizat măsurătorile de 8 săptămâni ale tensiunii arteriale, dar nu și cele de 16 săptămâni. Pentru acești subiecți, măsurătorile de 8 săptămâni au fost utilizate pentru variabila rezultat. Procedura de regresie multiplă a modelelor liniare generale a sistemului de analiză statistică a fost utilizată pentru a determina dacă modificarea medie a tensiunii arteriale față de valoarea inițială în fiecare dintre cele patru grupuri de tratament a fost diferită de modificarea medie a grupului placebo. 33 În analizele secundare, modificările tensiunii arteriale au fost ajustate pentru influența covariabilelor, inclusiv a tensiunii arteriale inițiale; vârstă; excreția inițială urinară de potasiu, magneziu și calciu; și aportul alimentar inițial al acestor cationi.

Rezultate

Excreția inițială de potasiu pe 24 de ore a fost de 41 ± 16 mmol, calciu 4,8 ± 2,2 mmol și magneziu 3,9 ± 1,3 mmol și a fost similară în cele patru grupuri de tratament (Tabelul 3). Excreția urinară de potasiu, calciu și magneziu a crescut semnificativ la grupurile care au primit aceste minerale ca suplimente, comparativ cu grupul placebo (Tabelul 3). Conform numărului de pilule, pacienții din toate grupurile au luat 94% până la 96% din pastilele atribuite. Creșterea excreției de potasiu, 29 mmol, a fost de 76% din doza ingerată, 38 mmol (40 mmol administrat × 96% conformitate cu numărul de pilule). Creșterile în grupul care a primit toate cele trei minerale au fost similare cu cele din grupurile care au primit un singur supliment mineral. Excreția de sodiu a fost similară în toate grupurile de tratament, în medie 135 mmol/zi.

Presiunea arterială medie de 24 de ore la momentul inițial a fost de 116 ± 8 mm Hg sistolică și 73 ± 6 mm Hg diastolică și a fost similară între cele patru grupuri (Tabelul 4). În comparație cu grupul placebo, tensiunea arterială a scăzut semnificativ față de valoarea inițială în grupul de potasiu cu 2,0 mm Hg pentru presiunea sistolică (95% interval de încredere, -3,7 până la -0,3) și cu 1,7 mm Hg pentru presiunea diastolică (-3,0 până la -0,4 ). Nu au existat modificări semnificative în grupurile de magneziu sau calciu. Combinația celor trei minerale a avut un efect mai mic asupra tensiunii arteriale decât potasiul și nu a fost semnificativ diferită de placebo.

Când analiza de regresie multiplă a fost utilizată pentru a ajusta modificările tensiunii arteriale pentru tensiunea inițială și excreția urinară a mineralului sau mineralelor care au fost suplimentate, diferențele au fost ușor diminuate între grupurile de tratament și grupul placebo. Aceste diferențe ajustate au fost pentru potasiu -1,4 sistolice (P= .09)/- 1,3 diastolicP= .04), pentru calciu -0,1 sistolicP= .9)/- 0.4 diastolicP= .5), pentru magneziu -0.5 sistolicP= .5)/- 0.3 diastolicP= .6), iar pentru toate cele trei suplimente -1.0 sistolice (P= .2)/- 0.8 diastolicP= .2). Adăugarea excreției inițiale de sodiu la analiza de regresie multiplă nu a afectat diferențele de tensiune arterială între grupurile de tratament și grupul placebo. Analiza subgrupurilor nu a evidențiat diferențe în modificările tensiunii arteriale între participanții care au avut valori inițiale ale tensiunii arteriale, excreția cationică urinară, excreția urinară de sodiu sau aportul de cationi dietetici mai mare decât sub medie.

Tensiunea arterială la momentul inițial a arătat o variație diurnă așteptată a lucrătorilor din schimbul de zi (Fig. 1). Acest model diurn a fost similar în toate grupurile la momentul inițial și în timpul suplimentării. Muncitorii din schimbul de noapte au avut o variație diurnă tocită (datele nu sunt prezentate). Modificările tensiunii arteriale de la momentul inițial pentru intervale de 2 ore au fost analizate în fiecare grup de tratament pentru grupul complet și lucrătorii din schimbul de zi separat. Nu au existat suficienți lucrători în schimbul de noapte în fiecare grup pentru analiza separată a schimbării (4 până la 5 în fiecare grup, cu excepția a 8 din grupul cu magneziu). Rezultatele pentru grupul complet (figurile 2 și 3) și pentru lucrătorii din schimbul de zi au fost similare. Scăderea tensiunii arteriale în grupul de potasiu a fost destul de uniformă pe parcursul celor 24 de ore de monitorizare, cu excepția serii târzii, când diferențele orare tindeau să fie mai mici decât în ​​alte momente (figurile 2 și 3). Un efect al calciului, magneziului sau al combinației de minerale asupra tensiunii arteriale nu a fost evident la niciun interval în timpul celor 24 de ore.

Nu au existat diferențe semnificative în frecvența simptomelor între grupuri, cu excepția percepției crescute a nivelului de energie în grupul de potasiu (8/49, 16%) comparativ cu grupul de control (5/103, 5%) și scaunele libere în grupul cu magneziu (20/50, 40%) comparativ cu grupul martor (18/103, 17%). În fiecare grup, 1 până la 2 participanți s-au retras din studiu din cauza posibilelor efecte secundare. Niciunul nu a fost obligat să se retragă din cauza tensiunii arteriale crescute (> 160 sistolice sau> 95 diastolice).

Discuţie

În prezentul studiu, nici suplimentele de magneziu, nici de calciu nu au scăzut tensiunea arterială. Două metaanalize recente nu au găsit efecte generale ale calciului asupra tensiunii arteriale la persoanele normotensive. 17 18 Într-un studiu recent la copii normotensivi, cu vârste cuprinse între 10 și 13 ani, scăderea tensiunii arteriale sistolice a fost invers proporțională cu aportul inițial de calciu. 49 Cu toate acestea, la adulții cu aport obișnuit de calciu sub 600 mg, suplimentele de calciu nu au scăzut tensiunea arterială. 50 51 52 53 54 55 Prin urmare, concluzionăm că creșterea aportului de calciu prin suplimentare nu scade tensiunea arterială la adulții normotensivi cu aport inițial scăzut sau mediu.

efect

figura 1. Tensiunea arterială ambulatorie la momentul inițial pentru lucrătorii din schimbul de zi. n = 274. Punctele de date arată media și abaterile standard. •, sistolică; ▪, diastolic.

Figura 2. Modificări ale tensiunii arteriale diastolice în grupurile de potasiu și placebo. Măsurătorile de tensiune arterială ambulatorie au fost calculate pentru intervale de 2 ore, punctele de date indicând timpul mediu în fiecare interval de 2 ore. •, grupa de potasiu (n = 49); ▪, grup placebo (n = 103). Punctele de date arată schimbările medii față de valoarea inițială, în medie, măsurătorile de 8 și 16 săptămâni în timpul suplimentării. Barele de erori arată erorile standard ale modificărilor.

Figura 3. Modificarea tensiunii arteriale sistolice în grupurile de potasiu și placebo. Vezi Fig 2 pentru descriere.

tabelul 1. Caracteristicile participanților

IMC indică indicele de masă corporală. Sunt incluși subiecții care au efectuat măsurătorile tensiunii arteriale. Unitățile sunt un număr de subiecți pentru sex, rasă și fumători; altfel medie ± SD.

masa 2. Aportul alimentar mediu

Valorile sunt medii ± SD (% din totalul caloriilor); unitățile sunt după cum urmează: calorii, kcal/zi; proteine, carbohidrați, grăsimi totale, fibre și alcool; g/zi; și calciu, magneziu și potasiu; mg/zi.

1 P 2 P 3 P

Tabelul 3. Excreția urinară de electroliți și creatinină

Între diferențele de grup:

1 P 2 P 3 P 4 P 1 și mmol/24 h 2 .

Tabelul 4. Presiunea medie a sângelui ambulator 24 de ore

Valorile sunt medii ± SD; Intervalele de încredere de 95% sunt între paranteze.

Mulțumim asistenților medicali dedicați din Nurses Health Study II care au participat la acest studiu. Studiul a fost susținut de subvenții de la Institutul Național de Inimă, Plămân și Sânge, R01 HL34593 și Institutul Național al Cancerului, R01 CA50385, și printr-o subvenție de la Institutele Naționale de Sănătate, NCRR GCRC M01 RR02635 la Brigham and Women's Hospital Centrul general de cercetare clinică.