1 Departamentul de Pediatrie, Facultatea de Medicină Spitalul Siriraj, Universitatea Mahidol, 2 Prannok Road, Bangkok 10700, Thailanda

risperidonei

Abstract

A fost efectuat un studiu transversal pentru a evalua efectele adverse asociate cu risperidona la 45 de copii cu tulburări ale spectrului autismului (TSA), cu vârste cuprinse între 2 și 15 ani, care au fost tratați la Spitalul Siriraj, Thailanda, între anii 2006 și 2007. Efectele adverse au fost evaluat prin interviu cu părinții, folosind un chestionar semistructură și revizuirea dosarelor medicale. Vârsta medie ± SD a copiilor la risperidonă inițială a fost

ani. Media ± SD a dozei de risperidonă a fost

mg/zi și durata medie ± SD a tratamentului a fost

luni. Efectele adverse au fost raportate la 39 de copii (86,7%). Efectele adverse frecvente au inclus apetitul crescut, somnolența și rinoreea, iar majoritatea efectelor adverse au fost tolerabile. Dischinezie tardivă sau alte evenimente adverse grave nu au fost găsite în acest studiu. Creșterea în greutate medie ± SD a copilului a fost de kg/an, ceea ce a depășit normele așteptate din punct de vedere al dezvoltării. Rezultatele acestui studiu sugerează că tratamentul cu risperidonă la copiii cu TSA este asociat cu efecte adverse ușoare și tolerabile frecvente. Cu toate acestea, creșterea excesivă în greutate poate fi considerată a fi un efect advers și monitorizarea greutății este justificată atunci când se prescrie risperidonă.

1. Introducere

Tulburările din spectrul autist (ASD) sunt un grup de afecțiuni neuropsihiatrice caracterizate prin interacțiuni și comunicări sociale afectate, alături de comportamente restrânse sau stereotipate [1]. Acest grup de tulburări include tulburarea autistă, tulburarea Asperger și tulburarea omniprezentă a dezvoltării, nespecificate altfel. Pe lângă simptomele de bază, copiii cu TSA pot prezenta și alte simptome comportamentale, cum ar fi iritabilitatea, hiperactivitatea și agresivitatea, care ar afecta în continuare funcționarea socială și de dezvoltare a copilului [2]. Deși intervențiile educaționale și comportamentale sunt componente cheie ale tratamentului pentru copiii cu TSA, gestionarea medicamentelor poate fi o strategie suplimentară de tratament pentru simptomele comportamentale tulburătoare [3]. Dintre opțiunile medicamentoase, risperidona este cea mai frecvent utilizată pentru tratamentul problemelor grave de comportament la copiii cu autism [4]. De asemenea, a fost aprobat în Thailanda pentru tratamentul problemelor de comportament asociate cu tulburarea autistă la copiii cu vârsta de peste 5 ani.

O serie de studii deschise [5-8] și studii dublu-orb randomizate controlate cu placebo (ECA) [9, 10] au arătat că risperidona a fost eficientă în tratarea simptomelor comportamentale și bine tolerată la copiii cu TSA. În două RCT mari de 8 săptămâni de către Unitățile de cercetare în rețeaua de autism pentru psihofarmacologie pediatrică (RUPP) (

, în vârstă de 5-17 ani) [9] și Shea și colab. (, cu vârsta cuprinsă între 5-13 ani) [10] risperidona sa dovedit a fi eficientă în reducerea iritabilității și asociată doar cu efecte adverse ușoare până la moderate. Analiza descriptivă a pool-ului din cele două ECR, raportată în informațiile de prescriere a risperidonei, a indicat că cele mai frecvente efecte adverse ale risperidonei au fost somnolența (67%), creșterea poftei de mâncare (49%), oboseala (42%), infecția căilor respiratorii superioare (34) %), saliva crescută (22%), constipație (21%), gură uscată (13%), tremor (12%) și distonie (12%) [11]. În ambele studii, creșterea medie în greutate în grupul cu risperidonă a fost de 2,7 kg în perioada de studiu de 8 săptămâni, care a fost mai mare decât cea a grupului placebo și în exces față de normele așteptate de dezvoltare.

În timp ce datele existente au demonstrat siguranța tratamentului pe termen scurt cu risperidonă la copiii cu TSA, datele de siguranță pe termen lung sunt limitate. Obiectivul acestui studiu a fost de a evalua efectele adverse ale risperidonei la copiii cu TSA care au primit acest medicament pentru o perioadă lungă de timp într-un cadru clinic naturalist la Spitalul Siriraj, Thailanda.

2. Material și metodă

2.1. Proiectarea studiului și populația

Acesta a fost un studiu transversal realizat în anii 2006-2007 la Spitalul Siriraj, Universitatea Mahidol, care este unul dintre spitalele didactice din Bangkok, Thailanda. A fost obținută aprobarea Comitetului Etic al Spitalului Siriraj al Facultății de Medicină (Si 005/2550). Subiecții au fost toți copiii cu TSA, cu vârsta cuprinsă între 2 și 15 ani, care au primit tratament în clinica de psihiatrie a copilului în perioada de studiu și li s-a prescris risperidonă în anumite momente de timp. Diagnosticile ASD au fost făcute conform criteriilor de diagnostic DSM-IV. Copiii cu tulburări convulsive sau alte afecțiuni cronice medicale care necesită gestionarea medicamentelor au fost excluși din studiu. Părinții autorizați au fost intervievați folosind un chestionar semistructurat care a întrebat dacă un copil a avut vreodată efecte adverse ale risperidonei de la începerea medicației. Interviurile au avut loc în timpul vizitelor clinice regulate ale copilului. Datele clinice și demografice ale copilului, inclusiv greutatea, rezultatele de laborator, documentarea efectelor adverse și examinarea anormală a mișcării au fost obținute în urma analizei dosarului.

2.2. Chestionarul

Chestionarul pentru evaluarea efectelor adverse ale risperidonei a fost elaborat de anchetatori. Este alcătuit din întrebări prin care părinții trebuie să verifice dacă copilul a suferit oricare dintre cele 15 evenimente adverse frecvente enumerate sau orice alte simptome considerate a fi efectele adverse ale risperidonei în orice moment al timpului de la începerea medicației. Lista evenimentelor adverse frecvente a fost respectată pe baza efectelor adverse ale risperidonei raportate în studiile RTC [9, 10] și în informațiile de prescriere a risperidonei [11]. Părinții au fost, de asemenea, întrebați despre acțiunile întreprinse pentru fiecare efect advers raportat, adică continuarea, reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.

2.3. Analize statistice

Statistica descriptivă a fost calculată pentru frecvența, media și deviația standard a datelor demografice și a efectelor adverse raportate. Au fost determinate asocierile fiecărui efect advers și ale variabilelor clinice. Analizele statistice au fost efectuate folosind pachetul software statistic SPSS 16 (SPSS Inc., Chicago, IL).

3. Rezultate

În perioada de studiu, toți cei 46 de copii cu vârsta cuprinsă între 2-15 ani cu TSA care au primit tratament în clinica de psihiatrie a copilului și au primit vreodată risperidonă au fost examinați; iar 45 de copii au fost recrutați. Un copil a fost exclus din cauza apariției unei tulburări convulsive care a fost tratată cu medicamente antiepileptice. Patruzeci de copii au fost diagnosticați cu tulburare autistă și 5 copii au fost diagnosticați cu PDD-NOS. Caracteristicile de bază ale copiilor au fost descrise în Tabelul 1. Mai mult de trei sferturi dintre copii erau bărbați. Vârsta medie ± SD la inițierea risperidonei a fost de ani. Doza medie SD de risperidonă a fost mg/zi, cu un interval cuprins între 0,25 și 4 mg/zi. Durata medie SD a tratamentului cu risperidonă a fost de luni, cu intervalul de la 1 lună la 12 ani. Indicațiile pentru prescrierea risperidonei au fost hiperactivitatea și agresivitatea la majoritatea copiilor. Risperidona a fost singurul medicament prescris la 68,9% și a fost administrat concomitent cu metilfenidat la 31,1% dintre copii. La copiii care luau ambele medicamente, doza medie SD de metilfenidat a fost de mg/zi.

Efectele adverse ale risperidonei au fost raportate la 39 (86,7%) dintre copii. Cele mai frecvente trei efecte adverse au fost creșterea poftei de mâncare (57,8%), somnolența (22,2%) și rinoreea (11,1%) (Tabelul 2). Aceste efecte adverse au fost tolerabile și nu a fost necesară reducerea dozei sau întreruperea tratamentului la majoritatea copiilor. Risperidona a fost întreruptă la 5 copii, datorită iritabilității la un copil și datorită ameliorării simptomelor la 4 copii. Revizuirea dosarului medical nu a evidențiat apariția diskineziei tardive sau a sevrajului, a simptomelor care indică hiperprolactinemie sau a altor evenimente adverse care necesită investigații de laborator sau intervenții terapeutice. Date complete despre greutate au fost disponibile la 42 de copii. Dintre acestea, creșterea medie în greutate SD a fost kg/an.

Au fost evaluate asocierile fiecăruia dintre efectele adverse cu sexul și vârsta copilului, doza de risperidonă, durata tratamentului și administrarea concomitentă de metilfenidat. Rezultatele nu arată nicio corelație între oricare dintre aceste perechi (datele nu sunt prezentate).

4. Discutie

Acest studiu a examinat apariția efectelor adverse ale risperidonei la copiii cu TSA într-un cadru clinic naturalist bazat pe universitate. Am constatat că efectele adverse ale risperidonei au fost raportate la majoritatea sau mai mult de 85% dintre copii. Efecte adverse grave, inclusiv diskinezie tardivă, nu au fost găsite în acest studiu, iar medicamentul a fost oprit la un singur pacient din cauza iritabilității. Cu toate acestea, am constatat că creșterea excesivă în greutate este un efect negativ preocupant la această populație.

Efectele adverse raportate în acest studiu au fost de intensitate ușoară și tolerabile similar cu cele raportate în cele două studii cu risperidonă controlată cu placebo [9, 10]. Doza de risperidonă utilizată în acest studiu la media de 0,94 mg/zi a fost ușor mai mică decât cea a grupului RUPP (1,8 mg/zi) [9] și Shea și colab. (1,17 mg/zi) [10]. Constatările din acest studiu se adaugă la dovezile că, cu un interval de doze relativ scăzut, tratamentul cu risperidonă la copiii cu TSA este asociat cu efecte adverse ușoare frecvente.

În acest studiu, nu am găsit corelații între apariția fiecăruia dintre efectele adverse și sexul și vârsta copilului. Contrar a ceea ce ne așteptam, efectele adverse nu au fost corelate cu doza de risperidonă. Acest lucru s-ar putea datora faptului că doza de medicamente utilizate în acest studiu a fost într-un interval destul de scăzut și îngust. Nu am găsit diferențe în ceea ce privește efectele adverse la copiii care au avut doar risperidonă și la cei care au avut risperidonă plus metilfenidat. Această constatare este similară cu studiul realizat de Aman și colab. că metilfenidatul la doze terapeutice regulate nu are influență în apariția efectelor adverse ale risperidonei [12].

Deși șansa de a dezvolta diskinezie tardivă cu tratamentul cu risperidonă este mai mică decât cea a medicamentelor antipsihotice tipice, această afecțiune rămâne una dintre efectele adverse grave, în special în cazul tratamentului pe termen lung. Deși dischinezia tardivă nu a fost găsită în niciunul dintre studiile anterioare cu risperidonă [9, 10], a existat un raport de caz al unui copil cu tulburare autistă care a dezvoltat diskinezie tardivă după ce a primit risperidonă timp de 23 de luni la o doză finală de 3 mg/zi [ 13]. În studiul de față, cu o perioadă medie de tratament de aproximativ 3 ani, nu a fost găsită diskinezie tardivă. Acest lucru s-ar putea datora faptului că doza de risperidonă din acest studiu a fost într-un interval scăzut. Prin urmare, riscul de diskinezie tardivă asociat cu o doză mai mare nu poate fi exclus.

Similar cu alte studii [9, 10], am constatat că creșterea în greutate privește efectele adverse asociate tratamentului cu risperidonă. Creșterea medie în greutate în studiul nostru a fost de 4,18 kg/an, ceea ce a depășit normele așteptate din punct de vedere al dezvoltării. Deoarece creșterea excesivă în greutate este asociată cu o serie de complicații medicale, de exemplu, diabet zaharat, hiperlipidemie și hipertensiune arterială [14], acest efect advers trebuie discutat întotdeauna cu părinții și monitorizarea regulată a greutății este justificată atunci când se prescrie risperidonă.

Există anumite limitări de studiu. În primul rând, metoda de a cere părinților să-și amintească dacă copilul a experimentat vreodată efecte adverse ar putea fi supusă părtinirii amintirii. În al doilea rând, nu am efectuat investigații de laborator la fiecare copil; datele despre efectele adverse metabolice subclinice ale risperidonei nu au putut fi extrase din acest studiu. În al treilea rând, nu a existat un grup de control pentru comparație.

5. Concluzie

Am demonstrat că, în acest cadru clinic naturalist, tratamentul cu risperidonă la durata medie de trei ani la copiii cu TSA a fost asociat cu efecte adverse ușoare frecvente. Cu un interval de doze relativ scăzut utilizat în acest studiu, diskinezia tardivă nu a fost găsită. Cu toate acestea, am constatat că creșterea excesivă în greutate a fost un efect advers. Medicii care prescriu risperidonă copiilor cu TSA ar trebui să discute cu părinții posibilitatea de a dezvolta efecte adverse și să monitorizeze îndeaproape starea clinică a copilului.

Abreviere

Conflict de interese

Autorii declară că nu există niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.

Mulțumiri

Autorii doresc să-și exprime recunoștința față de copiii și părinții lor care au participat la acest studiu și, de asemenea, mulțumesc personalului Diviziei de Psihiatrie a Copilului din Departamentul de Pediatrie, Spitalul Siriraj, pentru facilitarea procesului studiului. Acest studiu a fost susținut fără finanțare de către Departamentul de Pediatrie, Spitalul Siriraj, Universitatea Mahidol.

Referințe

  1. F. R. Volkmar, C. Lord, A. Bailey, R. T. Schultz și A. Klin, „Autism și tulburări de dezvoltare omniprezente” Journal of Child Psychology and Psychiatry and Allied Disciplines, vol. 45, nr. 1, pp. 135–170, 2004. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  2. G. Kaplan și J. T. McCracken, „Psihofarmacologia tulburărilor din spectrul autist” Clinici pediatrice din America de Nord, vol. 59, nr. 1, pp. 175–187, 2012. Vizualizați la: Site-ul editorului | Google Scholar
  3. D. J. Posey și C. J. McDougle, „Tratamentul farmacoterapeutic al autismului” Opinia experților privind farmacoterapia, vol. 2, nr. 4, pp. 587–600, 2001. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  4. A. Nazeer, „Psihofarmacologia tulburărilor spectrului autist la copii și adolescenți” Clinici pediatrice din America de Nord, vol. 58, nr. 1, pp. 85–97, 2011. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  5. R. Nicolson, G. Awad și L. Sloman, „Un proces deschis al risperidonei la copii mici cu autism” Jurnalul Academiei Americane de Psihiatrie a Copilului și Adolescenților, vol. 37, nr. 4, pp. 372–376, 1998. Vezi la: Google Scholar
  6. F. Vercellino, E. Zanotto, G. Ravera și E. Veneselli, „Tratamentul deschis cu risperidonă pentru 6 copii și adolescenți cu autism” Revista canadiană de psihiatrie, vol. 46, nr. 6, pp. 559–560, 2001. Vizualizare la: Google Scholar
  7. G. Masi, A. Cosenza, M. Mucci și G. de Vito, „Monoterapia cu risperidonă la copiii preșcolari cu tulburări de dezvoltare omniprezente” Jurnalul de Neurologie al Copilului, vol. 16, nr. 6, pp. 395–400, 2001. Vizualizare la: Google Scholar
  8. V. Boon-Yasidhi, C. Suwanwattana, J. Tarugsa și L. Soising, „Risperidona în tratamentul copiilor thailandezi cu autism sub 4 ani” Jurnalul Asociației Medicale din Thailanda, vol. 85, supliment 2, pp. S784 - S789, 2002. Vizualizare la: Google Scholar
  9. J. T. McCracken, J. McGough, B. Shah și colab., „Risperidona la copiii cu autism și probleme grave de comportament” The New England Journal of Medicine, vol. 347, nr. 5, pp. 314-321, 2002. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  10. S. Shea, A. Turgay, A. Carroll și colab., „Risperidona în tratamentul simptomelor comportamentale perturbatoare la copiii cu autism și alte tulburări de dezvoltare omniprezente”. Pediatrie, vol. 114, nr. 5, pp. e634 - e641, 2004. Vizualizare la: Publisher Site | Google Scholar
  11. „Risperdal (risperidonă): informații despre prescrierea SUA”, 2009, http://www.risperdal.com/risperdal/shared/pi/risperdal.pdf. Vezi la: Google Scholar
  12. M. G. Aman, L. E. Arnold, C. J. McDougle și colab., „Siguranța și tolerabilitatea acută și pe termen lung a risperidonei la copiii cu autism” Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, vol. 15, nr. 6, pp. 869–884, 2005. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  13. H. Kwon, „Dischinezie tardivă la un pacient autist tratat cu risperidonă” Jurnalul American de Psihiatrie, vol. 161, nr. 4, pp. 757-758, 2004. Vezi la: Google Scholar
  14. V. J. Fedorowicz și E. Fombonne, „Efectele secundare metabolice ale antipsihoticelor atipice la copii: o revizuire a literaturii” Jurnal de psihofarmacologie, vol. 19, nr. 5, pp. 533–550, 2005. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar