ABSTRACT

INTRODUCERE

Posaconazolul (MK-5592) este un triazol înregistrat cu spectru extins cu eficacitate demonstrată ca profilaxie antifungică pentru infecțiile fungice invazive (IFI) la pacienții cu risc crescut (1, 2) și ca tratament pentru IFI refractare (3, 4). Posaconazolul a fost inițial dezvoltat și comercializat ca o suspensie orală; suspensia trebuie administrată de mai multe ori pe zi și luată cu alimente (de preferință o masă bogată în grăsimi) (5, 6) sau un supliment nutritiv sau băutură acidă (6-8) pentru a asigura o expunere adecvată. Nivelurile fiabile și adecvate de expunere la posaconazol sunt importante pentru a asigura o profilaxie antifungică continuă. De fapt, a fost identificată o relație clară expunere-eficacitate pentru posaconazol pe baza rezultatelor studiilor anterioare pivot efectuate cu suspensia orală (4, 9).

bogate

Beneficiarii profilaxiei antifungice includ în mod obișnuit următoarele două populații cheie: (i) pacienți cu leucemie mielogenă acută (LMA), sindrom mielodisplazic (SMD) sau alte tumori maligne hematologice acute, care pot dezvolta neutropenie și efecte secundare induse de chimioterapie, și anume greață severă sau vărsături; și (ii) beneficiarii de transplant de celule stem hematopoietice alogene (HSCT), care dezvoltă în mod obișnuit boala grefă contra gazdă (GVHD) și complicațiile asociate acesteia, inclusiv mucozita severă sau diareea. Aportul adecvat de alimente pentru a obține o expunere optimă la posaconazol poate fi dificil pentru acești pacienți (10, 11). Pentru a depăși povara administrării de doze multiple pe zi împreună cu aportul de alimente pentru populația țintă, a fost dezvoltată o nouă formulare solidă de tablete orale de posaconazol care poate fi administrată o dată pe zi și fără a fi necesară administrarea de alimente pentru a sprijini absorbția adecvată. Noua tabletă de posaconazol este aprobată în prezent în Statele Unite, Canada, Australia, Elveția, Taiwan și Uniunea Europeană.

Formularea de tablete de posaconazol conține posaconazol amorf dizolvat într-o matrice polimerică sensibilă la pH, succinat de acetat de hidroxipropilmetilceluloză (HPMCAS), prin tehnologia de extrudare topită la cald pentru a forma un material dispersat molecular. Solubilitatea dependentă de pH a HPMCAS limitează eliberarea de posaconazol din dispersia solidă în pH-ul gastric scăzut al stomacului. La pH-ul ridicat al intestinului, HPMCAS este foarte solubil și această proprietate permite eliberarea posaconazolului dispersat molecular. Mai mult, se crede că prezența HPMCAS în lichidul intestinal previne recristalizarea posaconazolului, asigurându-se astfel că o fracțiune mai mare din doză este disponibilă pentru absorbție. Acest mecanism de eliberare a medicamentului și prevenirea recristalizării medicamentului este relativ independent de starea de hrănire/post a tractului gastro-intestinal.

Un studiu de fază I cu o formulă de tabletă prototip de 100 mg (12) a arătat că, în condiții de repaus alimentar, tabletele solide de posaconazol au produs o expunere medie substanțial mai mare la medicament decât cea obținută cu suspensia orală de posaconazol. În plus, expunerile maxime și totale pentru comprimatul de posaconazol nu au fost afectate în mod semnificativ de alimente, în timp ce o masă bogată în grăsimi a crescut suprafața sub curba concentrație-timp (ASC) și concentrația maximă în plasmă (Cmax) a posaconazolului aproximativ 3- ori când medicamentul a fost administrat sub formă de 100 mg în suspensie orală (12). La o doză mai mare de suspensie orală de posaconazol (200 mg), o masă bogată în grăsimi a crescut ASC și Cmax de aproximativ 4 ori comparativ cu cele pentru starea de repaus alimentar (5). În studiul actual, am evaluat efectul unei mese bogate în grăsimi asupra biodisponibilității imaginii finale de piață a comprimatelor de posaconazol administrate voluntarilor sănătoși sub formă de doză unică orală de 300 mg, care reflectă doza clinică de 300 mg o dată pe zi ( 13).

MATERIALE ȘI METODE

Design de studiu. Protocolul 0112 MK-5592 a fost un studiu crossover randomizat, deschis, cu doză unică, cu două perioade, efectuat într-un singur centru din Statele Unite (QPS, Springfield, MO) în perioada 25 iunie 2013 - 19 iulie 2013. Studiul a fost efectuat în conformitate cu principiile bunei practici clinice și a fost aprobat de către comisia de revizuire instituțională corespunzătoare și agențiile de reglementare. Consimțământul informat scris a fost obținut de la fiecare subiect înainte de înscriere. În acest studiu exploratoriu, dimensiunea eșantionului s-a bazat pe considerații empirice și nu a fost testată nicio ipoteză statistică.

Proceduri de studiu. Subiecții au fost repartizați aleatoriu să primească tratamentul A sau tratamentul B în perioada 1 și tratamentul alternativ în perioada 2. Tratamentul A a constat dintr-o singură doză orală de posaconazol (300 mg) administrată sub forma a 3 comprimate de câte 100 mg fiecare după post timp de cel puțin 10 h; tratamentul B a constat într-o singură doză orală de posaconazol (300 mg) administrată sub forma a 3 comprimate de câte 100 mg fiecare după consumul unei mese bogate în grăsimi. Spălarea între zilele de dozare în perioadele 1 și 2 a fost de minimum 7 zile. Subiecții au rămas în clinică după-amiaza zilei -1 până la 24 de ore după administrare în fiecare perioadă și s-au întors la clinică pentru prelevarea de probe farmacocinetice (PK) după acest moment.

Volumul total de apă luată cu tratamentele A și B a fost de 240 ml per tratament. Toți subiecții au postit 4 ore după administrare. Apa de băut sau alte fluide a fost restricționată de la 1 oră înainte de administrare la 1 oră după administrare, cu excepția fluidelor incluse în masa bogată în grăsimi. Subiecții trebuiau să rămână în poziție verticală timp de 4 ore după administrare. Subiecții au primit doza de medicamente de test între orele 6-10, la aceeași oră în fiecare perioadă, pe cât posibil. Comprimatele au fost înghițite întregi, nu au fost mestecate sau zdrobite și s-a efectuat o verificare a gurii după fiecare dozare. Subiecții au primit un prânz standardizat la cel puțin 4 ore după administrare, o cină standardizată la 10 ore după administrare și o gustare standardizată la 14 ore după administrare. În timpul locuinței, orele de masă erau identice pentru toate perioadele.

Pentru tratamentul B, subiecții au început să mănânce o masă bogată în grăsimi cu aproximativ 30 de minute înainte de administrarea medicamentului de studiu. Masa bogată în grăsimi consta din două ouă prăjite în unt, două fâșii de slănină, două felii de pâine prăjită cu unt, 4 oz cartofi maro și 8 oz lapte integral (sau substituții echivalente care oferă aproximativ 150 cal din proteine, 250 cal de carbohidrați și 500 până la 600 cal de grăsimi).

Evaluări farmacocinetice. Probele de sânge pentru evaluări farmacocinetice au fost colectate în fiecare perioadă, înainte de administrare (0 h) și la 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 48 și 72 h postdozare. Probele de plasmă au fost analizate pentru concentrații de posaconazol folosind o metodă validată de cromatografie lichidă (14) cu detectare spectrometrică de masă tandem, cu un interval de calibrare de la 5 la 5.000 ng/ml. Obiectivele farmacocinetice primare au inclus concentrația plasmatică maximă (Cmax), timpul până la concentrația plasmatică maximă observată (Tmax) și zona de sub curba concentrației plasmatice-timp de la zero la ultimul punct de timp de prelevare (ASC0-72).

Evaluări de siguranță. Evaluările de siguranță au inclus toate evenimentele adverse raportate, precum și rezultatele examinării fizice, măsurătorile semnelor vitale (ritmul cardiac, tensiunea arterială și temperatura corpului), un ECG cu 12 plumburi și teste de siguranță de laborator.

REZULTATE

Subiect demografic și dispoziție. Optsprezece subiecți sănătoși (vârsta medie, 45,1 ani; deviația standard [SD], 16,4 ani) au fost înrolați în studiu. Șase subiecți (33,3%) erau bărbați, iar 12 (66,7%) erau femei. Date demografice suplimentare și caracteristicile de bază sunt prezentate în Tabelul 1. Șaisprezece subiecți au finalizat studiul conform protocolului. Au renunțat doi subiecți, lipsind fiecare o perioadă, rezultând un total de 17 subiecți în condiții de post și 17 subiecți în condiții de hrănire. Patru subiecți (trei în condiții de repaus alimentar și unul în condiții de hrănire) au prezentat concentrații plasmatice de predoză detectabile în perioada 2, care au fost> 5% din valorile lor Cmax. Analizele efectuate cu și fără acești patru subiecți au dat rezultate în general similare. Prin urmare, doar analiza primară (care a exclus acești patru subiecți) este prezentată aici.

Demografia subiectului și caracteristicile de bază

Farmacocinetica. Când s-a administrat o doză unică de 300 mg posaconazol (sub forma a 3 comprimate de câte 100 mg fiecare) cu o masă bogată în grăsimi, expunerea la posaconazol în termeni de ASC0-72 și Cmax a crescut cu 51% și respectiv 16%, comparativ cu administrarea în starea de post (Tabelul 2). Tmaxul median sa deplasat ușor, de la 5 ore în condiții de repaus alimentar la 6 ore în condiții de hrănire. Profilele concentrației plasmatice-timp au fost afectate de administrarea concomitentă a alimentelor (Fig. 1). Efectul alimentelor asupra concentrației plasmatice a posaconazolului la 24 ore postdozare a fost în concordanță cu modificarea ASC0-72, cu o valoare C24 (medie aritmetică) de 443 ng/ml în condiții de repaus alimentar față de 686 ng/ml în condiții de hrănire (geometric înseamnă 425 și respectiv 677 ng/ml). GMR-urile individuale pentru Cmax au variat de la 0,51 la 1,89 dintre cei 14 subiecți pentru care au fost disponibile farmacocinetica postaconazolului hrănită și postită individual. Pentru majoritatea subiecților, Cmax a fost mai mare în condiții de hrănire, dar patru subiecți au prezentat efectul opus (Fig. 2). GMR-urile individuale pentru ASC0-72 au variat de la 0,93 la 2,23 la acești 14 subiecți. Cei doi subiecți cu cele mai mari GMR (2,23 și 2,14) au avut cea mai mică valoare AUC (14,600 ng · h/ml pentru ambii) în starea de post.

Farmacocinetica plasmatică a posaconazolului după doze unice de 300 mg posaconazol sub formă de tablete (3 comprimate × 100 mg) administrate subiecților sănătoși în condiții de post și hrănire a

Profilurile concentrației plasmatice-timp posaconazol medii aritmetice după o doză orală unică de 300 mg de posaconazol sub formă de tablete (3 comprimate × 100 mg) administrate subiecților sănătoși în condiții de post și hrănire.

Rapoarte individuale și GMR (IÎ 90%) pentru Cmax și AUC0-72 plasaconazol plasmatic (hrănit/post) după o doză orală unică de 300 mg posaconazol sub formă de tablete (3 comprimate × 100 mg) administrate subiecților sănătoși sub post (n = 14) și condiții alimentate (n = 16).

Siguranță și tolerabilitate. Toți cei 18 subiecți au fost incluși în evaluarea siguranței și tolerabilității. Nu au fost raportate evenimente adverse grave și niciun subiect nu a întrerupt studiul din cauza unui eveniment advers. Șase subiecți (33%) au raportat cel puțin un eveniment advers. Evenimentul advers cel mai frecvent raportat a fost oboseala, care a fost raportată de cinci subiecți; toate celelalte evenimente adverse (cefalee, frisoane și scăderea apetitului) au fost raportate de câte un subiect. Toate evenimentele adverse clinice au fost de intensitate ușoară și durată scurtă și au fost considerate posibil legate de medicamentul studiat. Niciun eveniment advers nu a necesitat medicație concomitentă, terapii nemedicale sau orice acțiune care trebuie întreprinsă cu medicamentul de studiu. Nu au fost raportate rezultate semnificative clinic pentru valorile de laborator, semnele vitale sau parametrii ECG.

DISCUŢIE

Rezultatele acestui studiu cu efect alimentar demonstrează că o masă bogată în grăsimi (~ 70 g grăsime) crește doar modest expunerea medie la posaconazol (ASC), de 1,5 ori, după administrarea noii formulări de tablete solide de posaconazol. Pentru comparație, ASC a posaconazolului a fost de 4 ori mai mare (decât în ​​starea de repaus alimentar) atunci când suspensia orală (200 mg) a fost administrată cu o masă bogată în grăsimi (~ 50 g grăsime) și de aproximativ 2,6 ori mai mare când a fost administrată cu o masă sau un supliment nutritiv fără grăsime (14 g grăsime) (5). În noua formulare de tablete, posaconazolul este dispersat într-o matrice polimerică (HPMCAS) care este foarte solubilă la pH-ul ridicat al intestinului, dar nu la pH-ul scăzut al stomacului și care previne recristalizarea posaconazolului după eliberare. Un studiu anterior a arătat că expunerea maximă și totală la un prototip de tabletă de posaconazol, care folosea și tehnologia HPMCAS, nu a fost afectată în mod semnificativ de alimente (12). Studiul actual confirmă faptul că dizolvarea posaconazolului în matricea HPMCAS sensibilă la pH reduce semnificativ efectul alimentar observat cu suspensia orală posaconazol.

Pe scurt, rezultatele acestui studiu arată că expunerea la posaconazol este afectată doar modest de o masă bogată în grăsimi după administrarea formulării de tablete solide la doza aprobată de 300 mg. În plus, o doză unică de posaconazol la 300 mg a fost sigură și bine tolerată la subiecții sănătoși atunci când a fost administrată fie în starea de hrănire, fie în cea a postului. Aceste rezultate sugerează că comprimatele de posaconazol pot fi luate indiferent de alimente, ceea ce reprezintă o îmbunătățire semnificativă față de suspensia orală, în special la pacienții care pot avea dificultăți în asigurarea unui aport adecvat de alimente.

MULȚUMIRI

Toate fondurile pentru acest studiu au fost furnizate de Merck Sharp & Dohme Corp., o filială a Merck & Co., Inc.

Scrierea medicală și asistența editorială au fost furnizate de Kim Strohmaier și Karyn Davis de la Merck Sharp & Dohme Corp.

Toți autorii sunt responsabili pentru lucrarea descrisă în această lucrare. Toți autorii au fost implicați în (i) concepția, proiectarea, achiziția, analiza, analiza statistică și/sau interpretarea datelor; și (ii) redactarea manuscrisului și/sau revizuirea manuscrisului pentru un conținut intelectual important. Toți autorii au oferit aprobarea finală a versiunii care urmează să fie publicată.

Toți autorii sunt angajați actuali sau foști ai Merck Sharp & Dohme Corp., o filială a Merck & Co., Inc. și pot deține acțiuni și/sau opțiuni de acțiuni în companie.