Ronald A. Simon, Urticaria indusă de aditivi: experiență cu glutamat monosodic (MSG), Jurnalul de nutriție, volumul 130, numărul 4, aprilie 2000, paginile 1063S - 1066S, https://doi.org/10.1093/jn/130.4 .1063S

indusă

ABSTRACT

La pacienții cu urticarie cronică, incidența reacțiilor la orice aditivi, inclusiv glutamatul monosodic (MSG), este necunoscută. Deși multe studii au investigat asocierea aditivilor și urticariei, majoritatea au fost prost concepute. Acest studiu a urmărit să determine prevalența reacțiilor la aditivi, inclusiv MSG, la pacienții cu urticarie cronică utilizând un protocol riguros. Am studiat 65 de subiecți (44 de femei, 21 de bărbați; vârste cuprinse între 14 și 67 de ani). Toți au avut urticarie pentru> 6 săptămâni fără etiologie discernabilă. Subiecții cu urticarie activă au fost studiați în timp ce luau cea mai mică doză eficientă de antihistaminice. Provocările de screening ale celor 11 aditivi cel mai frecvent asociați cu exacerbări ale urticariei idiopatice cronice au fost efectuate într-un mod oarb. Doza de MSG administrată a fost de 2500 mg. Scorurile pielii au fost obținute pentru a determina o reacție pozitivă într-un mod obiectiv. Subiecții cu o provocare pozitivă de screening au fost recondiționați (cel puțin 2 săptămâni mai târziu) cu un protocol dublu-orb, controlat cu placebo, ca pacienți internați în Centrul nostru general de cercetare clinică. Doi subiecți au avut provocări pozitive cu un singur orb, controlate cu placebo, dar niciunul nu a avut o provocare pozitivă dublu-orb, controlată cu placebo. Concluzionăm, cu încredere de 95%, că MSG este un lucru neobișnuit (

În 1959, Lockey (1959) a raportat pentru prima dată trei pacienți cu antecedente de urticarie după ingestia de tablete care conțin tartrazină. Un pacient se afla în plin tratament pentru o erupție a pielii cauzată de un alt agent. Ceilalți doi subiecți au fost provocați cu tartrazină sublingual într-o manieră deschisă. Unul a „reacționat” (nu este oferită nicio altă descriere). Celălalt avea doar plângeri ușoare localizate la nivelul gurii.

Incidența reacțiilor la orice aditivi, inclusiv tartrazină, la pacienții cu urticarie cronică și angioedem este necunoscută. Acest lucru nu se datorează unui număr inadecvat de studii, ci mai degrabă din cauza lipsei de studii controlate corect și energic și a problemelor inerente la provocarea pacienților cu urticarie cronică.

Provocări cu aditivi multipli în urticaria cronică

Exemple de studii cu criterii de proiectare mai puțin stricte.

Unul dintre cele mai vechi studii de provocare aditivă deschisă la pacienții cu urticarie cronică a fost raportat de Doeglas (1975). El a constatat că 7 din 23 de pacienți (30,4%) au reacționat la tartrazină și „patru sau cinci” (17,4% sau 22,7%) au reacționat la benzoat de sodiu. Provocările controlate cu placebo nu au fost efectuate. Thune și Granholt (1975) au raportat că 20 din 96 de pacienți au reacționat la tartrazină, 13 din 86 au reacționat la galben apus, 5 din 7 au reacționat la parabeni și 6 din 47 au reacționat la hidroxianisol butilat/hidroxitoluen butilat (BHA/BHT). În plus, în grupul lor total de 100 de pacienți cu urticarie cronică idiopatică, 62 din cei 100 de pacienți au reacționat la cel puțin unul dintre cei 22 de aditivi diferiți folosiți în provocări. Deoarece niciuna dintre provocări nu a fost controlată cu placebo, concluziile despre specificitatea reacțiilor, legate de un anumit aditiv, sunt greu de susținut.

Într-un studiu efectuat pe 330 de pacienți cu urticarie recurentă, Juhlin (1981) a efectuat provocări single-blind folosind mai mulți aditivi și doar un singur placebo, care a fost întotdeauna administrat primul, precedând provocările aditive. El a găsit una sau mai multe reacții pozitive la 31% dintre pacienți. Criteriile de reacție au fost subiective. Reacțiile au fost considerate „incerte” la 33% dintre pacienți, deoarece, după cum a afirmat autorul, „nu este întotdeauna ușor să judeci dacă o reacție este pozitivă sau negativă”. Mai mult, dacă pacienții „au reacționat” la placebo cu lactoză, atunci s-a folosit un placebo cu amidon de grâu în retestare, probabil pentru că autorul a presupus că explozia inițială de urticarie se datora placebo-ului. Reactoarele discutabile au fost retestate și, dacă testul de repetare a fost pozitiv, s-a presupus că primul test a fost pozitiv; aceeași logică aplicată pentru retestarea cu răspunsuri negative.

Supramaniam și Warner (1986) au raportat că 24 din 43 de copii au reacționat la unul sau mai mulți aditivi în studiul lor de dublă orbire. Cu toate acestea, nu a fost utilizată o perioadă de observare inițială și un singur placebo a fost intercalat între cei nouă aditivi diferiți folosiți ca substanțe provocatoare. Mai mult, nu a fost menționat dacă antihistaminicele au fost reținute înainte sau în timpul provocărilor.

În 1985, Genton și colab. (1985) au efectuat provocări aditive monocore la 17 pacienți cu urticarie cronică și/sau angioedem de tip necunoscut. Toate medicamentele au fost întrerupte la începutul dietei, iar pacienții au fost supuși unei diete de eliminare de 14 zile (fără aditivi alimentari) înainte de orice provocare. Dintre cei 17 pacienți, 15 au dezvoltat urticarie după cel puțin unul dintre cei șase aditivi folosiți pentru provocare în acest studiu.

Exemple de studii cu criterii mai bune de proiectare și reacție.

Hannuksela și Lahti (1986) au provocat 44 de pacienți cu urticarie cronică cu mai mulți aditivi alimentari, inclusiv metabisulfit de sodiu, BHA/BHT, α-caroten și acid benzoic, într-un studiu prospectiv, dublu-orb, controlat cu placebo. Doar unul dintre cei 44 de pacienți a avut o provocare pozitivă (la acidul benzoic). Cu toate acestea, unul dintre cei 44 de pacienți a reacționat și la o provocare placebo! Toate medicamentele au fost întrerupte cu 72 de ore înainte de prima provocare și în timpul studiului. Pacienții nu urmau o dietă fără aditivi înainte de provocări. Doza provocatoare de metabisulfit a fost destul de mică (doar 9 mg). În mod similar, Kellett și colab. (1984) au remarcat că aproximativ 10% din 44 de pacienți cu urticarie idiopatică cronică au reacționat la benzoați și/sau tartrazină, dar 10% din aceiași subiecți au reacționat și la placebo.

Rolul glutamatului monosodic (MSG) ca exacerbant al urticariei în urticaria cronică idiopatică nu a fost studiat pe larg. Majoritatea rapoartelor privind testele de provocare și aditivii alimentari în urticaria cronică nu au utilizat MSG ca substanță provocatoare. Supramaniam și Warner (1986) au folosit MSG ca unul dintre cei opt aditivi alimentari testați la copiii cu astm sau urticarie. În acest studiu, nu s-a precizat dacă subiecții au fost studiați în perioadele de urticarie activă sau de repaus. În plus, nu se face nicio mențiune cu privire la reținerea sau continuarea medicamentelor. Trei din 36 de subiecți au raportat că au reacționat la MSG; cu toate acestea, lucrarea combină subiecții cu astm și urticarie. Prin urmare, nu se poate discerne dacă aceste trei reactoare au fost de tip cutanat sau respirator. În plus, deși aceste provocări sunt descrise ca fiind controlate cu placebo, a fost utilizat un singur placebo împreună cu opt aditivi alimentari și aspirină la intervale de 4 ore. Prin urmare, la acest grup de pacienți cu urticarie idiopatică cronică, posibilitatea de a avea o anumită reacție la un subiect activ este mult mai probabilă decât o „reacție” la placebo.

Genton și colab. (1985) au raportat că 4 din 19 pacienți cu urticarie idiopatică cronică au reacționat la MSG. Cu toate acestea, provocările lor erau oarbă; o reacție pozitivă a fost definită ca urticarie „observată” până la 18 ore după provocare. A fost efectuată o singură provocare placebo, comparativ cu 28 de provocări aditive.

Mai mult, nu există rapoarte timpurii despre MSG care să inducă urticarie singură, fie la subiecții normali, fie la cei cu urticarie idiopatică cronică. Cel mai recent studiu privind rolul aditivilor în urticaria cronică a folosit nouă grupe de aditivi, inclusiv MSG (200 mg) ca substanțe provocatoare (Zuberbier și colab. 1995). Încă o dată, pacienții au reținut antihistaminice înainte de provocare, iar reacțiile pozitive au fost considerate a fi prezența stupilor la 24 de ore după provocare. Autorii nu au raportat reacțiile la grupurile de aditivi testați, inclusiv glutamatul monosodic, deși singura doză provocatoare de MSG a fost de 200 mg (Zuberbier și colab. 1995).

Există un singur raport de caz (Squire 1987) care descrie angioedemul întârziat (fără urticarie) la un singur subiect după ingestia de MSG. În acest raport, angioedemul a fost provocat la 10 ore după ingestia dublu-orbă de MSG și nu placebo.

În acest studiu, am căutat să determinăm prevalența reacțiilor la aditivi, inclusiv MSG, la pacienții cu urticarie cronică, utilizând un protocol riguros.

SUBIECTE ȘI METODE

Pacienți.

Subiecții (n = 65) cu urticarie cronică idiopatică/angioedem s-au oferit voluntar pentru acest studiu, care a fost aprobat de Comitetul Scripps Clinic Human Subjects. Toți subiecții au avut urticarie în mai multe zile decât cel puțin 6 săptămâni (medie, 14 ± 12 luni). Erau 44 de femei și 21 de bărbați, cu vârste cuprinse între 14 și 67 de ani. Toți subiecții au fost studiați când prezentau urticarie activă în conformitate cu criteriile standard (Bosso și Simon 1991). Subiecții au continuat să ia antihistaminice la doza minimă eficientă. Douăzeci dintre subiecți au dat un istoric de reacții adverse la aditivi. Aceasta a inclus patru la MSG, trei la sulfiți, patru la FD&C galben # 5, două la sulfit și FD&C galben # 5, două la FD&C roșu # 40, unul la FD&C albastru # 1 și alți patru care pur și simplu au perceput sensibilitate la „conservanți”/produse chimice. " Cantitatea de MSG inclusă în aceste provocări a fost de 2500 mg.

Provocări: provocări de screening cu un singur orb.

Subiecții au suferit inițial o provocare cu un singur orb. S-a obținut un scor inițial al pielii (Bosso și Simon 1991, Simon 1990) și s-au administrat capsule opace umplute cu aditiv (Tabelul 1). Scorurile repetate ale pielii au fost determinate la fiecare oră timp de 4 ore. Acest sistem de notare se bazează pe „Regula celor nouă” în care corpul este împărțit în zone de 9%. Fiecare dintre aceste zone ale corpului este apoi marcată pe o scară de la 0 la 4 (0 = fără urticarie; 1 = urticarie care implică până la 25% din suprafața zonei respective; 2 = urticarie care implică până la 50% din suprafață; 3 = urticarie care implică până la 75% din suprafața implicată și 4 = urticarie difuză în acea zonă). Un scor de 9 sau o creștere de 30% a scorului din urticaria de bază este considerat o provocare pozitivă. Provocarea pozitivă a fost ca o creștere a scorului pielii> 30% sau 9 puncte.

Doze maxime sugerate pentru aditivii folosiți în protocoalele de provocare 1

Vopsele FD&C 50 mg
Sulfiti 200 mg
MSG 2,5 g
Aspartam 150 mg
Parabeni/Benzoați 100 mg
BHA/BHT 100 mg
Nitrați/nitriți 100 mg
Vopsele FD&C 50 mg
Sulfiti 200 mg
MSG 2,5 g
Aspartam 150 mg
Parabeni/Benzoați 100 mg
BHA/BHT 100 mg
Nitrați/nitriți 100 mg

Abrevieri: MSG, glutamat monosodic; BHA/BHT, hidroxianisol butilat/hidroxitoluen butilat.

Doze maxime sugerate pentru aditivii folosiți în protocoalele de provocare 1

Vopsele FD&C 50 mg
Sulfiti 200 mg
MSG 2,5 g
Aspartam 150 mg
Parabeni/Benzoați 100 mg
BHA/BHT 100 mg
Nitrați/nitriți 100 mg
Vopsele FD&C 50 mg
Sulfiti 200 mg
MSG 2,5 g
Aspartam 150 mg
Parabeni/Benzoați 100 mg
BHA/BHT 100 mg
Nitrați/nitriți 100 mg

Abrevieri: MSG, glutamat monosodic; BHA/BHT, hidroxianisol butilat/hidroxitoluen butilat.

Protocol dublu orb provocat.

Subiecții cu o provocare pozitivă cu un singur orb au suferit, cel puțin 2 săptămâni mai târziu, o provocare cu un singur orb, controlată cu placebo, cu scor cutanat măsurat la fiecare oră timp de 4 ore pentru a obține un scor mediu cutanat de bază. Au fost apoi supuși unei provocări aditive dublu-orb, controlate cu placebo, în care scorurile pielii au fost măsurate la fiecare 4 ore. Provocarea pozitivă a fost o creștere a scorului pielii cu 30% sau cu 9 puncte peste valoarea inițială. Provocările dublu-orb au fost efectuate la Centrul de Cercetare Clinică Scripps.

metode statistice.

A fost determinat intervalul exact de încredere binomial unilateral.

REZULTATE

Doi subiecți au avut provocări pozitive cu un singur orb, controlate cu placebo. Niciunul dintre ei nu a avut provocări pozitive dublu-orb, controlate cu placebo. Din aceste date putem concluziona cu limite de încredere de 95% că sensibilitatea la MSG la pacienții cu urticarie cronică apare undeva între 0 și 3% din populația de urticarie cronică.

DISCUŢIE

Selectarea pacienților pentru studiu poate include următoarele: 1) toți pacienții disponibili cu urticarie cronică (sau numai cei cu urticarie cronică idiopatică); 2) numai cei cu antecedente sugestive de urticarie provocată de aditivi alimentari; sau 3) cei a căror urticarie s-a îmbunătățit după o dietă fără aditivi implicați în mod obișnuit. În funcție de grupul selectat și de procesul de provocare, au fost raportate procente diferite ale așa-numitelor reactoare pozitive. Aceste variabile, adesea omise sau slab enunțate în rapoarte și studii, adaugă mai multă confuzie sarcinii deja dificile de a compara rezultatele diferitelor studii.

În studiul nostru, am inclus pacienți cu urticarie idiopatică cronică, dintre care unii credeau istoric că aditivii își exacerbau urticaria.

Gradul relativ de activitate sau inactivitate al urticariei sau angioedemului în momentul provocării pare să determine capacitatea pielii de a răspunde cu reacții cutanate în timpul provocărilor aditive ulterioare. Pacienții cu urticarie activă sunt mai predispuși să dezvolte activitate urticarială suplimentară, dar provocările efectuate la pacienții a căror urticarie este în remisie au mai multe șanse să dea rezultate negative. În studiul lui Lumry și colab. (1982), doar 1 din 15 pacienți a căror urticarie era în remisie au prezentat o reacție la ASA, în timp ce 7 din 10 pacienți a căror urticarie era activă în momentul provocării au reacționat la ASA. Aceste provocări au fost efectuate folosind criterii obiective de reacție, iar reacțiile au fost comparate cu o perioadă de observare de bază la același pacient.

În mai multe studii, nu s-a făcut referire la continuarea sau reținerea medicamentelor, în special antihistaminice, în timpul provocărilor. Cu toate acestea, este important să se țină cont de următoarele avertismente în timpul interpretării studiilor de provocare care menționează detalii despre medicamentele de sevraj: 1) întreruperea antihistaminicelor imediat înainte sau în termen de 24 de ore de la provocare este susceptibilă să inducă reacții fals pozitive; 2) continuarea antihistaminicelor în timpul provocărilor poate bloca unele dintre răspunsurile cutanate mai ușoare induse de aditivi și, prin urmare, pot promova rezultate fals negative; și 3) subiecții sunt, de asemenea, mai susceptibili de a experimenta urticarie descoperitoare, cu atât este mai mare intervalul de la ultima doză de antihistaminic la substanța testată asociată cu o „provocare pozitivă”. Acest fenomen se accentuează dacă sunt date mai întâi controale placebo, înainte de provocarea aditivă și în cea mai apropiată de efectul protector al ultimei tablete antihistaminice.

În majoritatea studiilor, nu a avut loc niciodată o perioadă de observare inițială pentru comparație cu datele de reacție. Majoritatea studiilor de provocare au raportat criterii subiectiv vag definite și subiective pentru identificarea răspunsurilor urticariale. Criteriile de reacție au constat pur și simplu din „semne clare de urticarie care se dezvoltă în decurs de 24 de ore”. Studiile urticariei induse de tartrazină de Stevenson și colab. (1986) și Lumry și colab. (1982) reprezintă singurele studii de provocare raportate care au utilizat un sistem obiectiv de notare a răspunsurilor urticariale și unul în care antihistaminicele au fost continuate.

Importanța studiilor controlate cu placebo în provocările aditive nu poate fi accentuată. Studiile care nu au utilizat controale placebo sunt inutile în legarea răspunsurilor urticariale în mod specific la o substanță provocatoare. Există un număr surprinzător de studii publicate privind provocările aditive care nu au folosit niciodată controale placebo. Chiar și în majoritatea studiilor controlate cu placebo, placebo a fost de obicei prima substanță provocatoare, urmată de ASA și apoi un aditiv. Astfel, o erupție spontană de urticarie a fost cel mai puțin probabil să coincidă cu prima provocare placebo, în special dacă antihistaminica a fost ingerată ultima dată chiar înainte de apariția provocărilor. Utilizarea mai multor placebo, inclusiv randomizarea placebo-urilor, îmbunătățește designul provocărilor controlate cu placebo și elimină părtinirea singurului placebo pentru prima provocare.

Printre cele mai importante caracteristici ale oricărui protocol de provocare aditiv alimentar se numără o provocare dublu-orb. Deoarece exacerbările urticariei pot fi provocate de stres, este necesar să orbiți subiecții studiați. Mai mult, asistenții medicali și medicii pot transmite semnale nerostite de îngrijorare și de reținere atunci când se administrează substanța de testare „reală”. În plus, este important să se elimine părtinirea observatorului ori de câte ori este posibil, deoarece răspunsurile pozitive constau întotdeauna în apariția stupilor sau a stupilor în număr mai mare decât au fost observați la momentul inițial.

Tabelul 1 prezintă dozele maxime pentru aditivii obișnuiți implicați în reacțiile adverse. Dozele inițiale trebuie individualizate în funcție de cantitatea estimată ingerată la momentul reacției raportate/severitatea reacției/nivelul de sensibilitate. Dozele sunt de obicei duble între dozele inițiale și maxime.

În concluzie, aceste date ar indica că MSG este o cauză deosebit de neobișnuită sau exacerbantă a urticariei cronice, dacă induce deloc urticarie. Cu siguranță nu am reușit să demonstrăm urticaria indusă de MSG la niciunul dintre pacienții noștri cu urticarie cronică, chiar și cei care credeau că MSG și-a provocat urticaria în trecut.