Afilieri Spitalul Lyell McEwin, Adelaide, Australia de Sud, Australia, Institutul Robinson, Universitatea din Adelaide, Adelaide, Australia de Sud, Australia

factori

Afiliere Institutul Robinson, Universitatea din Adelaide, Adelaide, Australia de Sud, Australia

Divizia de afiliere pentru sănătatea femeilor, Centrul academic pentru sănătatea femeilor, King’s College London și King’s Health Partners, Londra, Regatul Unit

Departamentul de afiliere pentru obstetrică și ginecologie, Universitatea din Auckland, Auckland, Noua Zeelandă

Departamentul academic de obstetrică și ginecologie, Universitatea din Leeds, Leeds, Regatul Unit

Afiliere Institutul Robinson, Universitatea din Adelaide, Adelaide, Australia de Sud, Australia

  • Gustaaf Albert Dekker,
  • Shalem Y. Lee,
  • Robyn A. North,
  • Lesley M. McCowan,
  • Nigel A. B. Simpson,
  • Claire T. Roberts

Cifre

Abstract

Obiective

Pentru a identifica factorii de risc pentru nașterea prematură spontană (naștere Figura 1. Participanții recrutați și studiază populația.

Metode

Lista de verificare STROBE pentru acest proces este disponibilă ca informații justificative; vezi Lista de verificare S1.

Femeile nulipare cu sarcini singulare au fost recrutate la studiul SCOPE între noiembrie 2004 și august 2008 în Auckland, Noua Zeelandă și Adelaide, Australia. Aprobarea etică a fost obținută de la comitetele etice locale [Noua Zeelandă AKX/02/00/364, Australia REC 1712/5/2008] [10] și toate femeile au acordat consimțământul scris în scris.

Femeile care participau la clinici prenatale spitalicești, obstetricieni, medici generaliști sau moașe comunitare înainte de 15 săptămâni de gestație au fost invitate să participe la studiul SCOPE. Femeile au fost excluse dacă (1) s-a considerat că prezintă un risc deosebit de mare de preeclampsie, SGA sau SPTB din cauza afecțiunilor medicale subiacente (hipertensiune cronică care necesită medicație antihipertensivă, diabet zaharat, boli renale, lupus eritematos sistemic, sindrom anti-fosfolipidic, boala falciformă, virusul imunodeficienței umane), biopsia anterioară a conului de cuțit cervical, ≥3 terminații sau ≥3 avorturi spontane, membranele curente rupte; 2) sarcina lor a fost complicată de o anomalie fetală majoră cunoscută sau cariotip anormal sau 3) au primit intervenții care ar fi putut modifica rezultatul sarcinii (de exemplu, aspirină, sutură cervicală) [10]. Participanții au fost intervievați și examinați de o cercetare a moașei la 15 ± 1 și 20 ± 1 săptămâni de gestație și au fost supuși unei ecografii la 20 ± 1 săptămâni. La momentul interviului, datele au fost introduse într-o bază de date centrală accesată pe internet, cu o pistă completă de audit (MedSciNet AB).

S-au colectat informații despre sângerările vaginale la începutul sarcinii (gestație, severitatea și durata sângerării și numărul de episoade de sângerare), hiperemeză și infecții în timpul sarcinii. Starea vegetariană a fost înregistrată și alte informații dietetice preconcepute și în timpul sarcinii au fost obținute utilizând întrebări referitoare la frecvența alimentelor pentru fructe, legume cu frunze verzi, ulei și alți pești și fast-food. Utilizarea folatului și multivitaminelor, a țigărilor, a alcoolului (inclusiv consumul excesiv de alcool) și a drogurilor recreative (inclusiv marijuana, amfetamină, cocaină, heroină, extaz, dietilamidă a acidului lisergic) a fost înregistrată pentru preconcepție, primul trimestru și la 15 săptămâni. A fost completat un chestionar privind stilul de viață privind activitatea, exercițiile fizice și activitățile sedentare, sforăitul, violența domestică și sprijinul social. Scările psihologice au fost finalizate măsurând stresul perceput, depresia, anxietatea și răspunsurile comportamentale la sarcină (adaptat din chestionarul privind răspunsurile comportamentale la boală [11]). Au fost înregistrate două măsurători manuale consecutive ale tensiunii arteriale. Alte măsurători materne au inclus înălțimea maternă, greutatea și talia, șoldul, brațul și circumferința capului.

Examenul cu ultrasunete la 20 ± 1 săptămână de gestație a inclus măsurători ale fătului (diametrul biparietal, circumferința capului, circumferința abdominală și lungimea femurului), studii Doppler ale arterelor ombilicale și uterine și măsurători ale lungimii cervicale transvaginale [12]. S-a înregistrat crestătura fiecărei artere uterine. O arteră uterină anormală.

Rezultatul Doppler a fost definit ca un indice mediu de rezistență> 90 centil (> 0,695) [12].

Tehnica utilizată pentru măsurarea lungimii cervicale a fost cea modificată de la Berghella și colab. [13].

După cum a fost descris de Gomez și colab. [14] nu s-a aplicat nicio presiune fondală sau suprapubică în timpul examinărilor. Toate măsurătorile fetale au fost ajustate pentru vârsta gestațională, calculând multiplul medianei pentru fiecare săptămână gestațională.

Participanții au fost urmăriți prospectiv, cu date privind rezultatele sarcinii și măsurători la copii colectate de moașele de cercetare. Monitorizarea datelor a inclus 1) verificarea individuală a tuturor datelor pentru fiecare participant, inclusiv orice erori de transcriere a chestionarului privind stilul de viață și 2) detectarea și corectarea datelor ilogice sau inconsistente și a valorilor aberante utilizând software personalizat.

Rezultatul primar: Rezultatul primar a fost SPTB (Tabelul nașterii 2. Factori de risc clinici la 15 săptămâni și variabile de ecografie la 20 de săptămâni în modelul de regresie logistică pentru SPTB-IM.

Metode statistice

Femeile care au avut SPTB-IM sau SPTB-PPROM au fost analizate separat și comparate cu toate femeile care au avut nașteri la termen. Variabilele cu mai mult de 10% date lipsă au fost excluse din analize, cu excepția variabilelor de sănătate dentară incluse numai în analiza univariată (disponibile la 38% dintre participanți, adăugate ulterior la baza de date) și lungimea colului uterin în analiza multivariabilă. Dintre variabilele selectate pentru modelare, datele au fost complete la> 99% din participanți pentru fiecare variabilă diferită de lungimea cervicală (18,6% lipsă de date), Doppler de arteră uterină (5% lipsă) și participant născut prematur înainte de 34 de săptămâni de gestație lipsă). Datele lipsă au fost tratate în analiza multivariantă prin omiterea participanților cu orice date lipsă. Versiunea R 2.12.1 a fost utilizată pentru efectuarea analizelor. Analizele de date univariate, inclusiv testul t Student și testele Chi-pătrat, au fost utilizate pentru a compara și testa asocierea predictorilor cu SPTB-IM și SPTB-PPROM.

Rezultate

3234 de femei însărcinate nulipare cu sarcini singulare au fost recrutate la studiul SCOPE între noiembrie 2004 și august 2008 în Auckland, Noua Zeelandă și Adelaide, Australia. Urmărirea a fost completă în 3184 (98,5%) dintre participanți (Figura 1). Din totalul de 156 SPTB, 96 (61,5%) au fost în SPTB-IM și 60 (38,5%) în categoriile SPTB-PPROM. Femeile cu PTB iatrogen au fost excluse din populația studiată.

După omiterea participanților cu orice date lipsă, un total de 2499 (80,4%) pacienți pentru SPTB-IM și 2455 (79%) pacienți pentru SPTB-PPROM au fost incluși în analizele de regresie logistică.

Caracteristicile acestei cohorte de femei gravide nulipare cu naștere la termen și cele 2 subtipuri principale de SPTB sunt prezentate în Tabelul 1.

La participanții din 1987 la care s-au colectat date privind sănătatea dentară, nu a existat nicio diferență într-un istoric de sângerare ușoară a gingiilor, gingiilor umflate sau a dinților dureroși înainte sau în timpul primului trimestru de sarcină între grupul de naștere la termen și SPTB-IM și SPTB-PPROM.

Factorii de risc clinici înregistrați la 15 săptămâni de gestație și ultrasunetele rezultă din gestația de 20 de săptămâni, cu asociații independente semnificative pentru SPTB-IM și SPTB-PPROM și/sau care contribuie la modelul prezentat în tabelul 2 și respectiv 3.

În modelul de regresie logistică pentru SPTB-IM, o lungime cervicală mai scurtă ca continuum a fost asociată cu un risc crescut de 1,04 pe mm de scădere a lungimii cervicale. Consumul regulat de marijuana până la concepție a fost un factor de risc semnificativ și puternic. Riscuri similare s-au dovedit a fi asociate cu prezența unui model anormal de formă de undă a vitezei de curgere Doppler uterin la 20 de săptămâni de gestație și istoric familial matern al oricărui tip de diabet și/sau preeclampsie. Un istoric familial puternic al bebelușilor cu greutate mică la naștere (mama și/sau sora cu un copil cu greutate mică la naștere) a fost cel mai puternic factor de risc cu cote care depășesc 5. În ceea ce privește un istoric de sângerare vaginală, doar prezența a mai mult de un episod de sângerarea vaginală a fost un marker de risc independent. „Nu mă simt mai bine ca niciodată” a contribuit la modelul pentru SPTB-IM, deși raportul de cote a depășit unitatea (cota de 1,78; IC 95% 0,90-3,51).

În timp ce etnia caucaziană și un IMC scăzut sau crescut au fost incluse ca factori de risc independenți în model, intervalele de încredere pentru fiecare unitate ajustată SAU au încrucișat.

Cu excepția lungimii colului uterin, variabilele independente din modelul SPTB-PPROM (tabelul 3) au fost izbitor de diferite de cele din modelul SPTB-IM. Având un IMC scăzut a avut un raport de cote de 2,64. Pentru fiecare cm de creștere a înălțimii materne a existat un risc redus cu 7% pentru SPTB-PPROM. Durata coabitării sexuale în luni, ca un continuum, a crescut riscul cu un procent pe lună suplimentară. Având un istoric al tratamentului de fertilitate hormonală (cu excepția clomifenului) și având hipertensiune arterială ușoară (hipertensiunea cronică care necesită tratament a fost un criteriu de excludere pentru studiul SCOPE) au fost ambii factori de risc independenți. A avea un istoric familial de diabet gestațional recurent a fost puternic asociat cu SPTB-PPROM, deși cu intervale mari de încredere. Poziția participantului în familie (mama index nu fiind primul născut) a fost un factor de risc independent semnificativ.

Capacitatea predictivă pentru SPTB-IM este prezentată în figura 2; ASC 0,69, cu o sensibilitate de 0,39 pe baza specificității 90%. Figura 3 prezintă curba ROC pentru SPTB-PPROM; ASC 0,79, cu o sensibilitate de 0,49 pe baza specificității 90%.

Discuţie

Analiza datelor din această cohortă prospectivă largă de gravide nulipare cu risc scăzut a demonstrat că factorii de risc clinici, inclusiv lungimea cervicală și măsurătorile cu ultrasunete Doppler ale arterei uterine la 20 de săptămâni, au doar o capacitate predictivă modestă pentru cele două fenotipuri majore ale SPTB. În această analiză specială am selectat o abordare de caz-control în loc de o abordare caz-non-caz din cauza suprapunerii potențiale în fiziopatologie nu numai între cele 2 fenotipuri majore, ci și între nașterea prematură iatrogenă și SPTB. Cel mai probabil, o abordare strictă caz-non-caz ar fi redus și mai mult performanța modelelor. Deși este clar că acești markeri de risc nu pot fi transpuși singuri într-un instrument clinic util pentru practica zilnică, datele oferă o perspectivă suplimentară asupra acestor condiții.

Suprapunerea minimă dintre factorii de risc pentru SPTB-PPROM și SPTB-IM întărește opinia din ce în ce mai acceptată conform căreia SPTB este o entitate eterogenă cu căi patologice diferite care duc la SPTB cu sau fără membrane intacte [9] și, de asemenea, diferențele dintre pacienții cu SPTB la diferite niveluri gestaționale vârste [17] - [19]. Această eterogenitate este ilustrată de observația că hemoragia antepartum (APH) este semnificativ mai frecventă în grupul SPTB-IM (24%) decât în ​​grupul SPTB-PPROM (8,6%) sau la nașteri la termen (5,5%). APH nu a fost introdus în analiza multivariată, deoarece apare prin definiție după 20 de săptămâni de gestație.

În ceea ce privește variabilele legate de placentație, am găsit o relație sexuală mai lungă (ca un continuum) cunoscută pentru a exercita un efect protector pentru preeclampsie și restricție de creștere intra-uterină [20], pentru a fi asociată cu un risc mic, dar semnificativ crescut pentru SPTB-PPROM. Trebuie remarcat faptul că în analiza univariată (tabelul 1), conceperea în decurs de 3 luni (tabelul 1) a fost, de asemenea, mai puțin frecventă în ambele fenotipuri SPTB comparativ cu nașterea la termen (SPTB-IM p = 0,038; SPTB-PPROM p = 0,06). În schimb, inseminarea donatorilor a fost semnificativ (p = 0,005) mai frecventă în grupul SPTB-PPROM (8 din 60; 13,3%) comparativ cu nașterea la termen (4,8%). În timp ce, prezența unor modele anormale de flux Doppler uterin la momentul scanării morfologice aproape a dublat riscul pentru SPTB-IM, acesta nu a fost un factor de risc independent pentru SPTB-PPROM. De asemenea, sângerările vaginale recurente la începutul sarcinii, un factor de risc descris anterior [21], în timp ce dublarea riscului pentru SPTB-IM nu a fost un factor de risc pentru SPTB-PROM.

Scăderea lungimii colului uterin (per mm scădere) a fost singura variabilă cu efect comparabil în ambele fenotipuri SPTB; Riscul a crescut cu 4 și 5% pentru SPTB-IM și respectiv SPTB-PPROM. Acest lucru ar însemna că, de exemplu, riscul pentru SPTB pentru două femei gravide nulipare comparabile cu lungimea cervicală de 41 mm față de 28 mm la 20 de săptămâni de gestație ar fi cu cel puțin 60% mai mare la femeia cu colul scurt. Folosind o analiză a rentabilității, Werner și colab. [8] au prezis dacă ar exista screening universal al lungimii colului uterin, ar exista o îmbunătățire netă a sănătății de 735 de ani de viață ajustată la calitate și economii nete pentru sistemul de sănătate (date SUA) de 19 milioane dolari pentru fiecare 100.000 de femei examinate. Această analiză a rentabilității s-a bazat în primul rând pe studiul Fonseca și colab [7], dar rezultatele au fost analizate și confirmate prin includerea rezultatului recent al studiului multicentric Hassan și colab. [22]. Din păcate, aceste 2 studii de progesteron vaginal multicentric nu abordează în mod specific fenotipul SPTB.

Majoritatea factorilor de risc independenți pentru SPTB-IM s-ar putea încadra, cel puțin teoretic, într-una dintre cele șapte căi moleculare majore descrise anterior de Romero și colab. [23]. „A nu te simți la fel de bine” ar putea fi un marker al stresului sau al lipsei de sprijin și, ca atare, se încadrează într-una dintre căile către nașterea prematură [23]. Spre deosebire de mai multe studii epidemiologice privind stresul și ocuparea forței de muncă [24], [25], celelalte variabile care captează date privind ocuparea forței de muncă, venitul, anxietatea și depresia nu au fost factori de risc independenți.

Am arătat că marijuana este un puternic „factor de risc de mediu sau SPTB-IM în această populație. Nu putem stabili dacă această asociere se datorează unui efect toxic al marijuanei sau este un marker al unei serii de factori de stil de viață care contribuie la risc. Utilizarea marijuanei înainte de sarcină poate fi un marker mai fiabil, deoarece se poate anticipa că femeile ar fi mai susceptibile să o dezvăluie decât consumul persistent de marijuana în timpul sarcinii. Spre deosebire de rezultatele acestui amplu studiu prospectiv de cohortă, numeroase studii asupra populației americane [26] - [28] nu au găsit o asociere între consumul matern de marijuana și nașterea prematură.

În plus față de scăderea lungimii cervicale, IMC a fost singura variabilă prezentă în ambele modele. Înțelepciunea convențională indică faptul că femeile cu IMC scăzut prezintă un risc crescut de SPTB, în timp ce asocierea dintre supraponderalitatea maternă sau obezitate și SPTB rămâne controversată. Eterogenitatea în definițiile rezultatelor sarcinii (PTB spontan vs. indicat medical) și includerea diferitelor vârste gestaționale în categoriile de naștere în diferite studii sunt probabil doar o explicație parțială pentru aceste controverse [36]. În această cohortă prospectivă IMC scăzut, s-a dublat riscul pentru SPTB-PPROM, odds ratio doar trecând de 1 (odds ratio 2,1; 95% CI 0,93-4,54). Nu este surprinzător faptul că literatura contemporană referitoare la IMC și riscul de naștere prematură și, într-adevăr, orice rezultat advers al sarcinii, este adesea conflictuală. În trecut, IMC scăzut a fost asociat cu subnutriția. Cu toate acestea, mai recent, obezitatea a devenit un marker al deprivării socio-economice cu un consum excesiv de alimente bogate în calorii, dar sărace în nutrienți [34], [35].

Spre deosebire de factorii de risc independenți asociați cu SPTB-IM, cei asociați cu SPTB-PPROM sunt în mare parte dificil de explicat și luând în considerare numărul de variabile din analiza finală pentru SPTB-PROM (49 de variabile) ar putea reprezenta descoperiri false pentru unii dintre aceste constatări.

Din câte știm, aceste date sunt primele care sugerează că înălțimea maternă mai mare oferă doar protecție împotriva SPTB-PPROM, dar nu și SPTB-IM. Chan et al [37] au raportat anterior că femeile asiatice cu statură mai mică au un risc mai mare de naștere prematură. Adaptarea reproducerii transgeneraționale, adică a fost sugerată o naștere mai timpurie pentru a permite trecerea în siguranță printr-un bazin mai mic [38], în timp ce alte explicații, cum ar fi femeile cu statură mai mică, cu un col uterin mai scurt, au fost respinse [39].

În timp ce nașterea prematură a primit recent recunoașterea ca factor de risc pentru dezvoltarea hipertensiunii la adulți [40], se știe de noi prima dată când hipertensiunea arterială ușoară (pacienții cu hipertensiune severă care necesită medicamente au fost excluși) a fost identificată ca fiind independentă factor de risc pentru SPTB-PPROM cu un raport de cote de 9,65 (IÎ 95% 2,5-37,1). Interesant este că un istoric familial de diabet gestațional recurent a fost asociat cu SPTB-PPROM, deși cu intervale largi de încredere. Este tentant să speculăm că prezența sindromului de rezistență la insulină ar explica aceste asocieri [41], [42]. Acest lucru poate explica, de asemenea, riscul asociat tratamentului de fertilitate hormonală, dar, din nou, ne-am aștepta la o asociere clară cu utilizarea clomifenului; o asociație care nu poate fi demonstrată în acest set de date.

Este dificil de explicat de ce trezirea în timpul nopții ar fi protectoare împotriva SPTB-PPROM. Studiile viitoare asupra întregii cohorte internaționale SCOPE de 5600 de femei ar putea dezvălui în cele din urmă dacă acest factor „protector” reprezintă o adevărată constatare. În mod similar, inexplicabil în acest moment, pare a fi reducerea riscului asociată cu o mamă care a avut un avort spontan. La fel de surprinzător a fost constatarea unei dublări a riscului asociată cu indicele mamei nefiind primul născut. Gândindu-ne la o posibilă placentație suboptimă în prima sarcină, s-ar anticipa contrariul.

Variabilele legate de sănătatea dentară erau disponibile doar la puțin peste 30% dintre femeile recrutate. La aceste femei, sănătatea dentară, astfel cum a fost evaluată de mai multe întrebări specifice cu privire la sângerarea ușoară a gingiilor, a gingiilor umflate și a dinților dureroși, nu a fost diferită între femeile cu naștere la termen și femeile cu SPTB-IM sau SPTB-PPROM. Trebuie remarcat faptul că o analiză sistematică recentă [43] a bolii parodontale a ajuns la un cota estimată de 1,78 (IC 95%: 1,58, 2,01) pentru SPTB. Descoperirile noastre negative privind sănătatea parodontală și travaliul prematur ar putea fi, de asemenea, explicate prin faptul că sănătatea dentară autoevaluată de către femeile gravide este slab asociată cu markeri mai obiectivi, identificați printr-un examen oral și dentar profesional [44].

Un punct forte al acestui studiu a fost designul său prospectiv multicentric, cu o urmărire excelentă. Trebuie remarcat faptul că, deși studiul actual raportează o cohortă prospectivă foarte bine definită de peste 3000 de femei sănătoase nulipare, identificarea factorilor de risc din factorul de risc al studiului actual s-a bazat pe doar 156 de femei cu sarcini complicate de SPTB. Pentru a identifica factorii de risc pentru nașterea prematură foarte timpurie, vor fi necesare cohorte prospective mult mai mari.

Concluzie

Diferența factorilor de risc clinici pentru SPTB-IM în comparație cu SPTB-PPROM indică căi fiziopatologice diferite care stau la baza acestor sub-fenotipuri distincte ale nașterii premature spontane. Capacitatea de a prezice SPTB la femeile nulipare sănătoase care utilizează caracteristici clinice este modestă. Având în vedere că nu au apărut biomarkeri fiabili ca predictori de risc ai SPTB [45], dezvoltarea unui test util clinic va necesita probabil combinații specifice fenotipului SPTB de factori de risc clinici și descoperirea și evaluarea biomarkerilor noi.