Petr Sima

1 Laborator de imunoterapie, Institutul de Microbiologie al Academiei Cehe de Științe, 14220 Praga 4, Republica Cehă

Luca Vannucci

1 Laborator de imunoterapie, Institutul de Microbiologie al Academiei Cehe de Științe, 14220 Praga 4, Republica Cehă

Vaclav Vetvicka

2 Departamentul de patologie, Universitatea din Louisville, Louisville, KY 40202, SUA

Abstract

Hipercolesterolemia este unul dintre principalii factori de risc pentru bolile cardiovasculare, împreună cu sindromul metabolic, hipertensiunea și diabetul. Deși s-au înregistrat progrese, căutarea unor metode noi de prevenire și tratare a dislipidemiei este în curs de desfășurare, iar terapiile actuale pentru bolile cardiovasculare induc diverse efecte secundare. β-glucanii sunt polizaharide liniare neramificate care se găsesc în diverse surse naturale, cum ar fi ciupercile. Datorită structurii lor, acestea sunt capabile să interacționeze cu receptorii imunității înnăscute, totuși acționează și ca fibre dietetice în tractul digestiv. Deoarece există două forme de β-glucani, forme insolubile și solubile, acestea pot interacționa cu lipidele și sărurile biliare din intestin și, prin urmare, reduc nivelul colesterolului. Prin urmare, ele pot fi dezvoltate ca o opțiune terapeutică adecvată pentru tratarea pacienților cu dislipidemie, deoarece sunt molecule naturale care nu induc efecte secundare semnificative. Revizuirea actuală discută dovezile care susțin efectele β-glucanilor asupra nivelului de colesterol.

Introducere

Conform statisticilor publicate de Organizația Mondială a Sănătății, bolile cardiovasculare (BCV) reprezintă o cauză principală de mortalitate și morbiditate la nivel mondial (1). Între 1980 și 2014, prevalența obezității la nivel mondial s-a dublat. În prezent, aproape 40% dintre adulții cu vârsta ≥18 ani (

2 miliarde de oameni) sunt supraponderali și

dietetice solubile

Reprezentarea schematică a structurii moleculare de bază a moleculei de glucan. N și N * reprezintă numărul de repetări specifice fiecărei structuri.

S-a demonstrat că β-glucanii reduc nivelurile unei fracțiuni lipoproteice-colesterol (HDL-C) fără densitate mare care conține LDL-C fără a afecta nivelurile HDL-C sau trigliceride (35: 38-40). β-glucanii au fost folosiți pentru a reduce nivelul colesterolului din sânge încă din anii 1960 (41). β-glucanii sunt, de asemenea, utilizați pentru a spori eficiența sistemului imunitar (42,43).

3. β-glucani și imunitate

Reprezentare simplificată a efectelor β-glucanului asupra imunității și echilibrului colesterolului. (A) β-glucanii interacționează cu receptori exprimați la suprafața celulelor imune înnăscute și cu complexul iC3b/CR3 de celule opsonizate, rezultând stimulare imună care implică imunitate înnăscută și adaptativă. (B) Se presupune că, acționând ca fibre, β-glucanii pot forma un gel pe suprafața mucoasei intestinului. Aceasta inhibă resorbția sărurilor biliare, stimulând neosinteza sării biliare în ficat. Creșterea sărurilor biliare activează utilizarea colesterolului circulant, reducând astfel nivelul acestuia în sânge. NK, celule ucigașe naturale; CR3, tip receptor de complement.

Inițial, studiile care investigau efectele β-glucanilor au evaluat β-glucanii insolubili; au fost efectuate ulterior studii de evaluare a interacțiunilor β-glucan-receptor. Printre cei mai importanți receptori care interacționează cu β-glucani se numără dectina-1, receptorul complementului de tip 3 [CR3; cunoscut și sub denumirea de cluster de diferențiere (CD) 11b/CD18] și langerin. Dectina-1 este o proteină transmembranară de tip II prezentă în leucocite, cu cele mai ridicate niveluri de expresie la neutrofile, macrofage și celule dendritice (57). Langerina este compusă din două părți principale: un domeniu care recunoaște carbohidrații și o regiune care poate forma tăietori, iar acest receptor este cel mai frecvent exprimat în celulele Langerhans (58). CR3 este un receptor care face parte din familia integrinei β2. Se găsește în cea mai mare parte pe neutrofile, macrofage și celule ucigașe naturale, dar este prezent și pe celulele progenitoare ale măduvei osoase (59). Configurația specială asumată de receptorul CR3 după interacțiunea cu complementul iC3b pe celulele țintă opsonizate mediază activarea citotoxică (60). Importanța CR3 în legarea și acțiunea β-glucanului a fost confirmată de rezistența șoarecilor knock-out CR3 la β-glucan (61). Informații mai detaliate cu privire la interacțiunile moleculare ale β-glucanilor cu receptorii lor au fost documentate într-o revizuire cuprinzătoare recentă (62).

4. Colesterolul și acizii biliari ca molecule esențiale

Colesterolul este o sursă de substanțe biologic active importante pentru supraviețuirea organismelor și are un rol esențial în organism; prin urmare, colesterolul nu trebuie condamnat unilateral. Împreună cu alte substanțe fosfolipidice, colesterolul formează componentele structurale de bază ale membranelor celulare și participă la activitatea lor biochimică. Într-o măsură mai mică, colesterolul este localizat și în membranele organitelor intracelulare și în lipoproteinele găsite în plasma sanguină, unde 70% din colesterol este esterificat cu acizi grași pentru a forma esteri colesterilici. Țesutul cerebral conține

25% din colesterol în organism (67). Colesterolul este sintetizat în ficat și este esențial pentru formarea acizilor biliari, a hormonilor steroizi și a vitaminei D (68). Apoi se implică în reglarea metabolismului energetic și a cheltuielilor generale de energie; de exemplu, promovează termogeneza adaptivă după expunerea la frig prin conversia sa în acizi biliari și prin modelarea microbiomului intestinal (69). Sărurile biliare primare sunt produse în ficat prin oxidarea colesterolului pentru a produce acid colic și acid chenodeoxicolic. Aceste produse sunt apoi conjugate cu taurină și glicină pentru a produce acizi taurocolici și glicocolici și, odată ce sunt în bilă, sunt utilizați în metabolismul lipidelor și în consumul de energie, împreună cu lipaza pancreatică (70).

5. Forme de colesterol

Colesterolul poate dăuna organismelor numai atunci când concentrațiile sale sunt crescute în sânge, în special atunci când nivelurile formei sale oxidate de LDL (ox-LDL) sunt crescute (83). Acest lucru poate provoca inflamație cronică pe termen lung în peretele arterei, ducând la creșterea stocării colesterolului. HDL, care transportă colesterolul în ficat, are efectul opus și reduce acțiunea aterogenă a ox-LDL (84). La om (85) și la unele animale (86,87), ateroscleroza este o boală care evoluează după inducerea leziunilor focale, rezultând formarea plăcii de aterom la nivel arterial în diferite zone ale corpului. Este o cauză importantă a obstrucției vaselor coronariene și a bolii coronariene, cunoscută și sub numele de boală cardiacă ischemică (88,89). Două recenzii ale lui Gistera și Hansson (90) și ale lui Jonsson și Backhed (91) discută despre complexitatea dezvoltării leziunilor ateromului, inclusiv succesiunea evenimentelor și mecanismele de acțiune care stau la baza acestora, cum ar fi inflamația cronică și activitatea macrofagelor alimentate de creșterea nivelului de colesterol, precum și influența microbiomului asupra aterogenezei.

6. Efectele hipocolesterolemiante ale fibrelor alimentare

Niciunul dintre medicamentele care scad colesterolul utilizat în prezent nu are efecte secundare. În schimb, este general acceptat faptul că diferite tipuri de fibre dietetice, inclusiv β-glucani, au efecte pozitive asupra sănătății fără a induce efecte secundare semnificative (92). Rezultatele studiilor experimentale la animale și studiile clinice la oameni au demonstrat că suplimentele de fibre alimentare nu numai că îmbunătățesc starea generală de sănătate, ci și reduc riscul diferitelor boli cronice asociate stilului de viață, inclusiv BCV, cancer și diabet de tip 2 (93), care au un impact mare asupra sănătății publice și societății în general. Datorită varietății lor, definirea corectă a diferitelor tipuri de fibre alimentare a fost o provocare. Acest lucru este exemplificat prin procesul de 10 ani care a fost necesar pentru a obține o definiție legală internațională pentru fibrele dietetice (https://www.fsis.usda.gov/wps/portal/fsis/topics/international-affairs/us-codex- alimentarius/recent-delegation-reports/delegate-report-31st-session-ccnfsdu/ct_index) de către Comisia Codex Alimentarius (94).

Anterior, se considera că fibrele dietetice solubile scădeau nivelurile de lipide și colesterol din sânge și că fibrele dietetice insolubile au contribuit doar la volumul de fecale. Cu toate acestea, s-a demonstrat acum că aceste efecte depind de gradul de vâscozitate și capacitatea de fermentare a fibrelor (95). Prin urmare, definiția fibrelor alimentare a fost extinsă pentru a include toate tipurile de carbohidrați și alte substanțe rezistente, cum ar fi amidonul, cu proprietăți similare. Fibrele dietetice solubile care rezistă digestiei enzimatice din intestinul subțire nu sunt absorbite; este parțial sau complet fermentat în intestinul gros (38.96).

Efectele hipocolesterolemiante ale fibrelor alimentare nu sunt încă pe deplin înțelese. A fost atribuită capacității fibrelor dietetice solubile de a forma soluții vâscoase care prelungesc golirea gastrică, inhibă transportul trigliceridelor și colesterolului în intestin și reduc concentrațiile totale de lipoproteine ​​LDL (97). Consecințele viscozității crescute a conținutului luminal se manifestă prin amplificarea grosimii stratului de apă și prin scăderea absorbției colesterolului din lumenul intestinal (98).

Fibrele dietetice se pot lega de acizii biliari, monogliceride, acizi grași liberi și colesterol. Fibrele alimentare scad, de asemenea, absorbția și cresc excreția fecală a acestor substanțe chimice (99.100). Structura fibrelor dietetice insolubile le permite să se lege direct de acizii biliari și pot reduce nivelul colesterolului din sânge în acest mod, în timp ce fibrele dietetice solubile pot crește vâscozitatea chimului, reducând astfel difuzia acidului biliar (101). Fracțiile de fibre dietetice din ciuperci sunt, de asemenea, capabile să moduleze expresia genelor legate de colesterol (34). În plus, sa sugerat că tratamentul cu β-glucani previne dezvoltarea ficatului gras (102).

Fibrele dietetice influențează expresia genelor care reglează metabolismul lipidelor și glucidelor. S-a demonstrat că amidonul rezistent, fructanii, inulina și β-glucanii afectează fosforilarea protein kinazei activate cu AMP (AMPK), care este o enzimă cheie implicată în schimbul de energie (103.104). Mai mult, este bine cunoscut faptul că concentrații mai mari de HDL din sânge protejează împotriva BCV. ApoAI activează AMPK în endoteliile arteriale și crește fosforilarea și activitatea oxidului de azot sintază (105).

7. Studii pe animale

8. Studii la om

Studiile clinice pe termen lung care au investigat efectele formelor solubile de β-glucani la bărbații cu hipercolesterolemie au demonstrat că acestea scad nivelul colesterolului din sânge (137-139). În 1989, Newman și colab. (140) au demonstrat că anumite soiuri de orz, care sunt bogate în fibre solubile în apă, au un efect hipocolesterolemic la bărbați. Mai mulți bărbați voluntari au fost repartizați în mod aleatoriu pentru a adăuga suplimente dietetice de grâu sau orz la dietele lor normale timp de 28 de zile.

9. Concluzii

În ultimele decenii, s-a sugerat că creșterea nivelului de fibre, inclusiv β-glucanii, în dietă duce la o reducere a nivelului de colesterol. Cu toate acestea, mecanismele precise ale acestei acțiuni rămân neclare. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a defini mai specific rolul β-glucanului în modularea aspectelor imunologice ale aterosclerozei. Revizuirea actuală întărește ipotezele că dintre toate formele de fibre dietetice, moleculele naturale de β-glucan sunt cele mai promițătoare de utilizat ca metodă de tratare a pacienților cu dislipidemie. Rămâne neclar dacă creșterea aportului de β-glucan trebuie recomandată pacienților cu hipercolesterolemie severă, pentru a fi utilizată în plus față sau chiar ca alternativă la statine, deoarece au existat foarte puține comparații directe între efectele utilizării β-glucanilor și statinelor. pe astfel de pacienți. Cu toate acestea, β-glucanii pot fi mai eficienți, deoarece au un mecanism de acțiune diferit de statine; în timp ce statinele blochează acțiunea enzimei hepatice responsabile de producerea colesterolului, β-glucanii promovează o reechilibrare mai fiziologică a nivelului colesterolului.

Mulțumiri

Autorii doresc să recunoască sprijinul donațiilor Institutului de Microbiologie (CZ; grant nr. RVO 61388971) și UniCredit Bank (CZ) și Fundației ARPA, Pisa (IT).