Bibliotecă NCBI. Un serviciu al Bibliotecii Naționale de Medicină, Institutele Naționale de Sănătate.

susținerea

Comitetul Institutului de Medicină (SUA) pentru cercetarea nutriției militare. Strategii militare pentru susținerea nutriției și a funcției imune pe teren. Washington (DC): National Academies Press (SUA); 1999.

Strategii militare pentru susținerea nutriției și a funcției imune pe teren.

Douglas W. Wilmore 1

Introducere

La om, glutamina a fost considerată în mod tradițional ca un aminoacid neesențial, probabil din cauza abundenței sale în diversele bazine de aminoacizi ale corpului. Aproape toate celulele umane conțin enzima glutamină sintetază, care poate produce, în condiții adecvate, glutamină. Cu toate acestea, recent s-a postulat că în timpul catabolismului, cererile de țesut pentru glutamină depășesc producția endogenă a acestui aminoacid, rezultând o stare de deficit de glutamină (Lacey și Wilmore, 1990). Se crede că boli majore, cum ar fi leziuni, arsuri (Gore și Jahoor, 1994; Parry-Billings și colab., 1990), infecție (Shabert și Wilmore, 1996) și/sau alte stări de boală asociate cu un răspuns inflamator semnificativ inițiază această necesitate crescută de glutamină. Glutamina exogenă poate fi utilă în aceste condiții pentru a restabili un aport adecvat de acest nutrient important.

Glutamina furnizează o sursă gata de energie prin conversia sa în intermediarii ciclului acidului citric și prin generarea de ATP. Acesta servește ca un substrat major implicat în transportul intraorganic al azotului și este extrem de eficient deoarece conține două porțiuni de azot. Este important în generarea de purine și pirimidine necesare pentru biosinteza ADN-ului (Martin, 1985) și servește ca precursor în unele țesuturi pentru bazele generate metabolic (Welbourne, 1995) (adică purine și pirimidine sintetizate endogen; cele care nu provin din dietă surse) și glicoproteine. Glutamina este, de asemenea, un regulator (sau co-regulator) al proliferării celulare (Kandil și colab., 1995), generarea proteinelor de șoc termic 2 (Ehrenfried și colab., 1995) și expresia anumitor receptori ai suprafeței celulare (Spittler și colab., 1995). Nu se știe dacă unele dintre aceste activități specifice implică mecanisme de reglare genetică directe sau indirecte.

Glutamina poate fi, de asemenea, limitativă a ratei pentru sinteza glutationului, unul dintre cei mai importanți antioxidanți intracelulari. Studiile arată că, în prezența cisteinei, furnizarea de glutamină va spori depozitele de glutation și va reduce daunele oxidante (Hong și colab., 1992).

Acest capitol analizează studiile clinice pertinente care sugerează o asociere între glutamină și apărarea imună a corpului.

Biochimie fiziologică

În timpul stărilor catabolice, are loc elaborarea (sinteza și secreția) unei varietăți de hormoni de stres, inclusiv glucocorticoizi; sa demonstrat că acest ultim steroid induce expresia glutaminei sintetazei în mușchiul scheletic (Hickson și colab., 1996) și astfel inițiază de novo sinteza glutaminei și producția îmbunătățită de glutamină a mușchilor scheletici și eliberarea în sânge. La omul normal, în stare postabsorbtivă, aproximativ 40% din glutamina plasmatică este considerată a fi derivată din alți aminoacizi, iar 45% suplimentare provin din eliberarea sa directă din proteine ​​tisulare (Perriello și colab., 1995). Restul glutaminei provine din conversia glucozei și glutamatului în glutamină. Studiile nu au fost încă efectuate la indivizi stresați pentru a determina contribuția relativă a diferitelor stări de boală la rata accelerată a producției de glutamină în timpul stresului, dar datele din modele animale (Muhlbacher și colab., 1984) sugerează că toate căile sunt accelerate pentru a spori glutamina. producția în timpul stărilor catabolice.

Glutamina produsă de mușchiul scheletic este transportată prin fluxul sanguin și preluată de diferite organe viscerale (Souba și colab., 1985). Distribuția glutaminei din sânge este dependentă de concentrație, dar se bazează și pe transportorii de membrană care sunt distribuiți în diferite țesuturi viscerale. Acești transportori sunt reglementați de o varietate de factori metabolici care modifică rata de glutamină transportată în celulă (Fischer și colab., 1995). În timpul stărilor de stres, organele concurează pentru glutamină și se stabilește o ierarhie de priorități între țesuturi pentru a determina absorbția glutaminei și utilizarea ulterioară. Organele sau țesuturile precum ficatul, mucoasa gastro-intestinală, rinichii și țesutul imunologic sunt principalii consumatori de glutamină. Pe măsură ce concentrațiile de sânge scad, transportul celular împreună cu fluxul de sânge către anumite organe devine factorii care limitează rata care determină absorbția celulelor și utilizarea ulterioară. Aceste evenimente de reglare și competiția intraorganică pentru glutamină au un impact major asupra protecției, proliferării și funcției celulelor.

Glutamina și funcția imună

În anii 1950, s-a realizat că glutamina este un nutrient esențial in vitro necesare pentru dezvoltarea unor bacterii și aproape a tuturor celulelor cultivate. Eagle și colegii săi (1956) au raportat că atât fibroblastele de șoarece, cât și celulele HeLa au murit în cultură, cu excepția cazului în care mediul a fost suplimentat cu glutamină. Când acest aminoacid a fost adăugat la mediul de cultură, proliferarea celulară a avut loc într-o manieră care răspunde la doză, cu concentrații crescânde de glutamină. Ardawi și Newsholme (1983) au studiat limfocitele recoltate din ganglionii limfatici mezenterici de șobolan pentru a determina influența glutaminei asupra funcției celulare. Adăugarea de glutamină a provocat o creștere de patru ori a încorporării [3H] timidinei, un marker al proliferării celulare. Acest efect nu a fost observat atunci când glutamina a fost substituită cu alți aminoacizi sau cu amoniac.

Absorbția de glutamină în aceste și în alte experimente a depășit cu mult cerințele pentru metabolismul oxidativ al celulelor studiate. În celulele proliferative, glutamina produce compuși precum amoniac, glutamat, asparat și lactat, un proces numit glutaminoliză (McKeehan, 1982; Newsholme și colab., 1988a, b). Această cale pune la dispoziție precursori esențiali - amoniac, glutamină și aspartat - pentru biosinteza purinei și pirimidinei. Glutamina asigură, de asemenea, azotul pentru formarea glucozaminei, guanozin trifosfatului (GTP) și a nicotinamidei adenine dinucleotide (NAD), toate substanțele importante necesare funcției celulare normale.

O varietate de in vitro experimentele au demonstrat importanța glutaminei în menținerea sau îmbunătățirea funcției imunologice. Parry-Billings și colab. (1990) au demonstrat că glutamina este necesară pentru răspunsul proliferativ al limfocitelor. În plus, s-a găsit o relație doză-răspuns între in vitro concentrația de glutamină și rata de fagocitoză atinsă de macrofagele de șoarece.

Alții au izolat neutrofile de la pacienții arși și au studiat capacitatea acestor celule de a ucide Staphylococcus aureus în prezența sau absența glutaminei. Glutamina a îmbunătățit funcția bactericidă la neutrofilele normale și, în general, a restabilit această funcție la niveluri normale la neutrofilele luate de la pacienții cu arsură (Ogle și colab., 1994). Alții au demonstrat că glutamina joacă un rol de susținere în generarea de celule ucigașe activate de limfokine (celule LAK), care sunt, de asemenea, importante pentru o apărare eficientă a gazdei (Juretic și colab., 1994). In cele din urma, in vitro studiile au demonstrat un rol important pentru glutamină în reglarea în sus și/sau menținerea antigenelor specifice de suprafață celulară ale monocitelor umane, care pot fi importante în răspunsul gazdei la infecție (Roth și colab., 1982).

Glutamina a fost, de asemenea, administrată populațiilor de pacienți pentru a evalua efectul acestui aminoacid asupra rezultatului clinic, în special impactul suplimentării acestui aminoacid asupra infecției. Ziegler și colab. (1992) au studiat 45 de pacienți adulți cărora li s-a efectuat transplant alogen de măduvă osoasă pentru afecțiuni maligne hematologice. După o săptămână de chimioterapie intensivă și radiații corporale totale, nutriția parenterală a fost inițiată a doua zi după transplantul de măduvă osoasă. Pacienții au fost randomizați pentru a primi formule nutriționale suplimentare cu glutamină (0,57 g/kg/zi) sau standard (fără glutamină), isocalorice, intravenoase, pentru următoarele 3 până la 4 săptămâni, când administrarea orală a fost reluată.

MacBurney și colegii săi (1994) au descoperit că șederile în spital au fost mai scurte la pacienții cărora li s-a administrat supliment de glutamină (29 vs. 36 de zile), p = 0,017), iar acest lucru s-a datorat în primul rând reducerii infecției clinice (trei comparativ cu nouă din grupul de control, p = 0,041). Incidența contaminării bacteriene a fost, de asemenea, redusă semnificativ. Acest lucru a dus la o reducere a costurilor pentru spital de aproximativ 10.700 dolari pe pacient, plus veniturile obținute din disponibilitatea crescută a paturilor.

Ziegler și colegii săi (1994) au evaluat, de asemenea, celulele albe din sânge circulante la pacienții tratați cu glutamină și controlează pacienții cu transplant de măduvă osoasă. Limfocitele au fost izolate și supuse citometriei în flux folosind anticorpi monoclonali. Subiecții tratați cu glutamină au demonstrat o creștere semnificativă a limfocitelor totale, a celulelor CD3, CD4 și CD8 în comparație cu pacienții care au primit terapie standard. Aceste date sunt în concordanță cu o recuperare mai rapidă a limfocitelor pacienților cărora li se administrează glutamină.

Alte două studii au fost efectuate la populații similare. Unul a demonstrat o durată de ședere scăzută în grupul de tratament, dar analiza retrospectivă nu a identificat o relație între administrarea glutaminei și rata redusă a infecției (Schloerb și Amare, 1993). Celălalt studiu a fost efectuat în Europa folosind o dipeptidă de glutamină (Van Zaanen și colab., 1994). Protocoalele de selecție și tratament ale pacienților au variat față de studiile inițiale raportate. Aceste descoperiri nu au arătat nicio diferență între grupuri, deși glutamina administrată a fost doar de aproximativ două treimi din cantitatea dată în celelalte două studii.

Un studiu final a evaluat efectul soluțiilor de nutriție parenterală suplimentate cu glutamină asupra efectelor imunologice după o operație electivă (O'Riordain și colab., 1994). Pacienții au fost randomizați pentru a primi standard postoperator sau TPN suplimentat cu glutamină. După 5 zile de perfuzie, sinteza ADN-ului celulelor T a crescut în grupul suplimentat cu glutamină, dar nu s-a modificat în grupul de control. Alte variabile de rezultat nu au fost evaluate în acest studiu.

Aceste date, atunci când sunt luate împreună, sugerează că in vitro răspunsul proliferativ mediat de glutamină poate fi tradus în experimente ale întregului corp. Studiile la pacienții cu transplant de măduvă osoasă și la pacienții postoperatori susțin conceptul că glutamina este un factor de creștere specific pentru limfocite. Nu se știe dacă aceste efecte pot fi traduse universal tuturor indivizilor cu probleme critice; până în prezent populațiile studiate sunt foarte specifice și rezultatele sunt dependente de doza și durata de glutamină administrată.

Glutamina și tractul gastro-intestinal

Glutamina este capabilă să sporească creșterea mucoasei și să îmbunătățească funcția de barieră intestinală în anumite situații. Windmueller (1982) a demonstrat că glutamina furnizează o mare parte din energia necesară enterocitelor, iar Ardawi și Newsholme (1985) au prezentat efecte similare în colonocite. Rhoads și colegii săi au demonstrat că glutamina activează o varietate de gene de răspuns precoce, esențiale pentru răspunsul proliferativ al enterocitului (Kandil și colab., 1995). În plus, glutamina îmbunătățește efectul factorilor de creștere asupra sintezei ADN enterocitelor (Jacobs și colab., 1988) și stimulează activitatea ornitinei decarboxilază într-un mod dependent de doză și de timp. Această din urmă enzimă reglează etapa de limitare a vitezei în biosinteza poliaminei, care este critică pentru generarea și repararea celulelor intestinale.

Când glutamina a fost adăugată la soluțiile de nutriție parenterală și administrată animalelor ca singură sursă de nutrienți, atrofia villusului care este în mod obișnuit asociată cu nutriția intravenoasă a fost mult atenuată (O'Dwyer și colab., 1989). Un sprijin similar pentru creșterea vilozității a fost observat de van der Hulst și colegii săi (1993) la oameni. Pacienții care necesită hrană intravenoasă preoperatorie au fost randomizați în două grupuri, unul primind supliment de glutamină și celălalt primind nutriție parenterală standard (fără glutamină). Biopsiile intestinale au fost luate înainte și la sfârșitul perfuziilor parenterale și s-au efectuat și teste ale permeabilității intestinale. După 2 săptămâni de glutamină parenterală, înălțimea vilozității a fost neschimbată în grupul suplimentat cu glutamină și a scăzut semnificativ în grupul care a primit hrăniri parenterale standard. În plus, pacienții care au primit glutamină nu au avut modificări ale permeabilității intestinale, în timp ce permeabilitatea a crescut în grupul care a primit nutriție fără glutamină.

Alte studii la om au demonstrat îmbunătățirea funcției intestinului cu administrarea de glutamină. De exemplu, când glutamina orală a fost administrată unui grup mic de pacienți cu boala Crohn, greutatea corporală a crescut și permeabilitatea intestinului s-a îmbunătățit semnificativ (Zoli și colab., 1995). Administrarea de glutamină la sugarii prematuri și-a îmbunătățit capacitatea de a lua hrană enterală completă, comparativ cu un grup de control neadecvat (Lacey și colab., 1996). În cele din urmă, glutamina administrată pacienților dintr-o unitate de terapie intensivă a îmbunătățit absorbția din tractul gastrointestinal în comparație cu cea a pacienților care primesc soluții intravenoase fără glutamină (Tremel și colab., 1994).

Luate împreună, aceste studii demonstrează că glutamina îmbunătățește structura și funcția normală a tractului gastro-intestinal la om. Sunt în curs studii suplimentare pentru a evalua efectul administrării acestui aminoacid populațiilor cu risc de diaree infecțioasă și celor cu tulburări intestinale cunoscute.

Discuția și concluziile autorului

Datorită raportului cost-beneficiu favorabil al acestui aminoacid, alte populații sunt în prezent evaluate în efortul de a îmbunătăți rezultatul și calitatea vieții cu supliment de glutamină. În următorii câțiva ani, ar trebui să apară date pentru a direcționa utilizarea acestei terapii către grupuri specifice de indivizi foarte receptivi.