DOI: 10.1200/JCO.19.02185 Journal of Clinical Oncology - publicat online înainte de tipar 6 aprilie 2020

masei

Abstract

Pentru a investiga asocierea indicelui de masă corporală (IMC) și a modificării greutății postdiagnostic cu mortalitatea specifică prin cancer de prostată (PCSM), mortalitatea cauzată de bolile cardiovasculare (CVDM) și mortalitatea de toate cauzele în rândul supraviețuitorilor cancerului de prostată nemetastatic.

Bărbații din studiul de prevenire a cancerului II Cohorta de nutriție diagnosticați cu cancer de prostată nemetastatic între 1992 și 2013 au fost urmăriți în ceea ce privește mortalitatea până în decembrie 2016. Greutatea actuală a fost auto-raportată la chestionarele de urmărire aproximativ la fiecare 2 ani. IMC postdiagnostic a fost obținut din primul sondaj finalizat 1 la 2) comparativ cu greutatea sănătoasă (IMC 18,5 la 2) au fost 1,28 pentru PCSM (95% CI, 0,96 la 1,67), 1,24 pentru CVDM (95% CI, 1,03 la 1,49), și 1,23 pentru mortalitatea cauzată de toate cauzele (IC 95%, 1,11-1,35). Analizele de creștere în greutate au inclus 2.973 decese (PCSM, n = 375; CVDM, n = 881). Creșterea în greutate postdiagnosticată (> 5% din greutatea corporală), în comparație cu greutatea stabilă (± 1 și supraviețuitorii cancerului de prostată pot continua să experimenteze un exces de mortalitate timp de până la 15 ani de la diagnostic. 2) Dovezile actuale susțin legătura dintre obezitate și riscul cancer de prostată, 3 potențial prin alterări ale hormonilor, adipocitelor și factorilor inflamatori 4.5 Deoarece acești factori sunt implicați și în căile de progresie tumorală, este important să înțelegem consecințele potențiale ale obezității și creșterii în greutate asupra supraviețuirii pe termen lung după un diagnostic de cancer de prostată.

Unele studii anterioare, 6-11, deși nu toate, 12 sugerează că obezitatea măsurată înainte sau în timpul primului an după diagnosticul de cancer de prostată poate fi asociată cu o mortalitate mai mare specifică cancerului de prostată (PCSM). Cu toate acestea, supraviețuitorii nu pot schimba comportamentele de prediagnostic, iar dificultățile inițiale ale diagnosticului de cancer și ale tratamentului primar pot influența greutatea corporală 13 și pot face dificile eforturile de modificare a greutății în timpul diagnosticului. Postdiagnostic (definit aici ca> 12 luni după diagnosticarea cancerului) obezitatea și modificarea greutății pot fi modificate mai ușor și relevante pentru a informa recomandările pentru supraviețuitorii cancerului.

Doar 2 studii anterioare au investigat efectul indicelui de masă corporală (IMC) postdiagnostic sau al creșterii în greutate asupra mortalității în rândul supraviețuitorilor cancerului de prostată, ale căror constatări sunt contradictorii. 6.14 Prin urmare, obiectivele acestui studiu au fost investigarea asocierilor IMC post-diagnostic și a modificării greutății cu mortalitatea cauză specifică și a tuturor cauzelor la bărbații diagnosticați cu cancer de prostată nemetastatic.

Dintre 86.402 de bărbați participanți la studiul de prevenire a cancerului (CPS) II Cohort Nutrition, am identificat 11.788 de pacienți cu cancer de prostată diagnosticați între 1992 și 2013. Cohorta de nutriție CPS-II este un studiu prospectiv al incidenței și mortalității cancerului, inițiat în 1992/1993, care a înscris participanți din 21 de state americane și este un subgrup al cohortei mai mari de mortalitate CPS-II inițiată în 1982 de Societatea Americană a Cancerului. 15 La momentul inițial, un sondaj de 10 pagini a fost trimis prin poștă tuturor participanților la cohorta de nutriție CPS-II, pentru a colecta informații despre datele demografice, condițiile medicale, stilul de viață și alți factori. Sondaje de urmărire au fost trimise participanților în 1997 și la fiecare 2 ani după aceea pentru a stabili cancerele recent diagnosticate. Toate aspectele cohortei nutriționale CPS-II sunt revizuite și aprobate de Consiliul de evaluare instituțională a Universității Emory.

Cele mai multe tipuri de cancer de prostată au fost auto-raportate și ulterior verificate prin dosare medicale (93,8%) sau legătura cu registrele de cancer de stat (6,1%). Au fost identificate cancere suplimentare în timpul procesului de verificare a altui cancer (n = 5). Două cohorte analitice, cohortele IMC postdiagnostic (n = 8,330) și schimbarea greutății (n = 6,942), au fost construite pentru a maximiza dimensiunea eșantionului, deoarece mai puțini bărbați au finalizat 2 sondaje postdiagnostic. Bărbații au fost excluși pe baza criteriilor prezentate în Figura 1. Pentru a minimiza tendința de cauzalitate inversă (de exemplu, boala preexistentă care duce atât la scăderea în greutate, cât și la mortalitate), timpul de persoană și decesele care au loc în decurs de 4 ani de la finalizarea studiilor postdiagnostic au fost excluse din toate analizele, similar studiilor anterioare. 16-18 O comparație a participanților eligibili incluși și excluși în analize este descrisă în Suplimentul de date.

FIG 1. Diagrama fluxului de excludere în rândul participanților de sex masculin diagnosticați cu cancer de prostată în perioada 1992-2013 în Studiul de prevenire a cancerului II Cohorta de nutriție. (a) Excluderea ca urmare a datelor de diagnostic neverosimil a inclus persoanele cu date de diagnostic auto-raportate care au fost> 6 luni înainte de data diagnosticului obținută din dosarele medicale sau din registrele de cancer și cei diagnosticați la deces. (b) Indicele de masă corporală (IMC) 60 kg/m 2 .

IMC postdiagnostic s-a bazat pe înălțimea de la sondajul de bază din 1982 în cohorta CPS-II originală și greutatea din primul chestionar completat 1 la 2; grup referent), supraponderal (IMC, 25 până la 2) și obez (IMC, ≥ 30 kg/m2). Schimbarea în greutate a fost diferența dintre greutatea postdiagnostic și greutatea raportată în următorul studiu bienal. Pentru participanții care nu au returnat următorul sondaj bienal sau nu și-au raportat greutatea (5%), am calculat modificarea greutății pe baza greutății raportate în primul sondaj bienal ulterior (până la 4 sondaje după). Modificarea relativă a greutății a fost calculată ca

(w e i g h t 2 n d p o s t d i a g n o s i s u r v e y - w e ​​i g h t 1 s t p o s t d i a g n o s i s s u r v e y w e i g h t 1 s t p o s t d i a g n o s i s u r v e y) × 100%

și clasificate ca câștig moderat (≥ 5%), câștig mic (3% până la 19) De asemenea, am calculat schimbarea absolută a greutății și am clasificat-o după cum urmează: câștig de ≥ 10 lb, câștig de 5 până la 20 pentru PCSM, CVDM și toate cauzele mortalitatea a fost produsă în straturile IMC postdiagnostic și modificarea relativă a greutății. Modele de regresie a riscurilor proporționale cu Cox au fost folosite pentru a produce rapoarte de risc specifice cauzei (HR) și 95% IC pentru a estima asocierile IMC postdiagnostic și modificarea greutății rezultatelor mortalității.

Pentru a atenua potențialul de prejudecată ca rezultat al cauzalității inverse, urmărirea a început la 4 ani după finalizarea primului sondaj postdiagnostic în analizele IMC și la 4 ani după finalizarea celui de-al doilea sondaj postdiagnostic în analizele de schimbare a greutății utilizând modele de intrare întârziată. Pentru toate analizele, urmărirea sa încheiat la data decesului sau la 31 decembrie 2016, oricare ar fi fost prima.

Modele multivariabile IMC postdiagnostic controlate în funcție de vârstă, educație, starea fumatului, activitate fizică, categoria Comitetului mixt american pentru cancer, tumoare primară (T), scor Gleason, tratament inițial și anul diagnosticului. Modele de schimbare a greutății postdiagnostice ajustate suplimentar pentru primul IMC postdiagnostic. Toate modelele au fost ajustate în funcție de vârstă prin stratificarea la vârsta de un an la diagnostic. Am folosit mai multe proceduri de imputare pentru a aborda datele covariate lipsă (vezi Suplimentul de date).

Pentru analizele IMC postdiagnosticate, am luat în considerare o interacțiune cu categoria de risc de progresie a bolii pe baza ghidurilor rețelei naționale cuprinzătoare a cancerului (NCCN), cu tumori T1-2 care au scoruri Gleason ≤ 7 clasificate ca tumori cu risc mai mic (NCCN scăzut și intermediar -grupuri de risc) și tumori T3-4 sau tumori cu scor Gleason ≥ 8 clasificate ca tumori cu risc ridicat. 21 Nu am putut lua în considerare interacțiunile cu schimbarea greutății ca urmare a deceselor limitate de cancer de prostată din straturi.

Am efectuat analize suplimentare pentru a aborda preocupările cu privire la cauzele concurente de deces (de exemplu, decese prin cancer nonprostat în modelele PCSM); efectele terapiei hormonale asupra greutății; supracompensare pentru cauzalitate inversă prin excluderea urmăririi noastre în termen de 4 ani de la finalizarea sondajului; și influența prediagnosticului IMC asupra rezultatelor. Consultați Suplimentul de date pentru detalii suplimentare despre toate analizele suplimentare, covariabilele și procedurile de imputare. Analizele statistice au fost efectuate folosind software-ul SAS (versiunea 9.4; Institutul SAS, Cary, NC) și R (versiunea 3.5.3; Fundația R, Viena, Austria).

Caracteristicile participanților sunt prezentate după IMC postdiagnostic (Tabelul 1) și categoria de schimbare a greutății (Supliment de date). În cohorta noastră de post-diagnostic BMI, aproximativ 36% dintre bărbați aveau greutate sănătoasă, 49% erau supraponderali și 16% erau obezi. Bărbații obezi au fost mai puțin probabil să fi absolvit facultatea sau să se angajeze în activitate fizică decât bărbații cu greutate sănătoasă.

TABEL 1. Caracteristicile participanților după IMC postdiagnostic la bărbații diagnosticați cu cancer de prostată nemetastatic în cohorta de nutriție CPS-II

Am observat 3.855 de decese în analize IMC postdiagnostic și 2.973 decese în analize de schimbare în greutate (500 și 375 decese specifice cancerului de prostată, respectiv). În cohorta IMC postdiagnostic, timpul mediu de la diagnostic până la finalizarea sondajului a fost de 2,2 ani (interval interquartil [IQR], 1,2 ani). În cohorta de schimbare a greutății, timpul mediu de la diagnostic până la finalizarea primului sondaj postdiagnostic a fost de 2,2 ani (IQR, 1,2 ani), iar al doilea sondaj postdiagnostic a fost finalizat o mediană de 2,0 ani (IQR, 0,2 ani) după primul postdiagnostic studiu. Timpul mediu de urmărire a fost de 7,3 ani (IQR, 7,7 ani) și 5,7 ani (IQR, 6,1 ani) în cohortele de IMC post-diagnostic și respectiv de schimbare a greutății. Graficele care descriu incidența cumulativă a PCSM, CVDM și mortalitatea cauzată de toate cauzele în timp în straturile IMC post-diagnostic și schimbarea greutății, cu estimări corespunzătoare, sunt furnizate în Suplimentul de date.

Rezultatele modelelor multivariabile specifice cauzelor care examinează asociațiile IMC postdiagnostic cu toate rezultatele mortalității sunt prezentate în general și în funcție de categoria de risc de progresie a bolii în Tabelul 2. În general, comparativ cu bărbații cu greutate sănătoasă, bărbații obezi au avut un risc mai mare, dar nesemnificativ, de PCSM (HR, 1,28; 95% CI, 0,96-1,67) și un risc mai mare de CVDM (HR, 1,24; 95% CI, 1,03-1,49) și mortalitate de toate cauzele (HR, 1,23; 95% CI, 1,11-1,35). Bărbații supraponderali au prezentat un risc mai mare de PCSM (HR, 1,23; IC 95%, 1,00-1,50), dar nu și CVDM sau mortalitatea din toate cauzele. Asocierea IMC cu rezultatele mortalității părea să fie oarecum mai puternică în rândul celor diagnosticați cu tumori cu risc mai redus, în special pentru PCSM, deși interacțiunea dintre categoria de risc și IMC continuă nu a fost semnificativă statistic (P = .63). De exemplu, postdiagnosticul obezității a fost asociat cu un risc mai mare de PCSM la bărbații diagnosticați cu tumori cu risc mai scăzut (HR, 1,58; IC 95%, 1,13 până la 2,22), dar nu și tumori cu risc ridicat (HR, 1,00; IC 95%, 0,63 - 1,58).

TABEL 2. HR proporțional Cox și IC 95% pentru asocierea IMC postdiagnostic cu mortalitate ca rezultat al cancerului de prostată, al bolilor cardiovasculare și a tuturor cauzelor, pentru cohorta totală și stratificat în funcție de categoria de progres al riscului bolii

Rezultatele modelelor multivariabile specifice cauzei asociației schimbării în greutate cu rezultatele mortalității sunt enumerate în Tabelul 3. Comparativ cu bărbații care și-au menținut greutatea postdiagnostic, bărbații care au câștigat> 5% au prezentat un risc mai mare de PCSM (HR, 1,65; 95% CI, 1,21-2,25), în timp ce toate celelalte categorii de schimbare a greutății au avut pericole similare. Riscul mortalității prin toate cauzele a fost mai mare în rândul bărbaților care au câștigat> 5% (HR, 1,27; 95% CI, 1,12-1,45), au pierdut 3% -5% (HR, 1,15; 95% CI, 1,02-1,31), și a pierdut> 5% (HR, 1,30; IC 95%, 1,16-1,46), dar nu în rândul bărbaților care au câștigat 3% -5%. Nu s-au observat asocieri între schimbarea greutății și CVDM. Modelele care examinează modificarea greutății absolute au dat rezultate similare.

TABEL 3. HR-uri proporționale Cox și IC 95% pentru asociațiile de schimbare a greutății corporale postdiagnostic cu mortalitate ca urmare a cancerului de prostată, a bolilor cardiovasculare și a tuturor cauzelor

Analizele suplimentare care țin cont de influența altor cauze de deces asupra PCSM și CVDM au dat rezultate similare analizelor primare (Data Supplement). Rezultatele au fost similare după excluderea bărbaților tratați inițial cu terapie hormonală, cu excepția faptului că asocierile de obezitate și creștere în greutate cu PCSM au fost oarecum mai puternice, deși mai puțin precise ca urmare a dimensiunii mai mici a eșantionului (Supliment de date). După excluderea urmăririi care au avut loc în decurs de 2 ani de la finalizarea sondajului, rezultatele au fost similare, cu excepția faptului că asocierile de scădere în greutate cu CVDM și mortalitatea de toate cauzele au fost mai puternice, sugerând prezența unei prejudecăți de cauzalitate inversă (Supliment de date). În comparație cu bărbații care au menținut o greutate sănătoasă atât înainte, cât și după diagnostic, bărbații care erau obezi în ambele momente au prezentat un risc mai mare de CVDM și mortalitate de toate cauzele, dar nu PCSM (Supliment de date). Un risc mai mare de PCSM a fost observat în rândul bărbaților cu o categorie IMC combinată prediagnostic de supraponderalitate și o categorie IMC post-diagnostic de obezi (HR, 1,69; IC 95%, 1,12 până la 2,57). Consultați Suplimentul de date pentru detalii suplimentare și discuții suplimentare despre rezultate.

În acest amplu studiu de cohortă al bărbaților americani diagnosticați cu cancer de prostată nemetastatic, care a fost localizat la marea majoritate a pacienților, am constatat că postdiagnosticul obezității a fost asociat cu un risc mai mare de mortalitate prin toate cauzele și CVDM și posibil un risc crescut de PCSM, deși acesta din urmă a fost statistic nesemnificativ. În plus, am constatat o mortalitate globală mai mare și PCSM în rândul bărbaților care au câștigat o greutate modestă până la mare în intervalul dintre primul lor chestionar postdiagnostic, de obicei la 2 ani de la diagnostic și cel de-al doilea chestionar postdiagnostic, de obicei la 4 ani după diagnostic.

Observația noastră cu privire la o mortalitate globală mai mare și un risc marginal mai mare de PCSM, deși a inclus nulul, în rândul bărbaților obezi postdiagnosticați este în contrast cu singurul studiu anterior care a examinat IMC ≥ 1 an după diagnosticul și supraviețuirea cancerului de prostată. 14 Farris și colab. 14 au constatat că printre 829 de supraviețuitori canadieni ai cancerului de prostată, obezitatea, evaluată la aproximativ 2-3 ani de la diagnostic, nu a fost asociată cu PCSM sau cu mortalitatea din toate cauzele. Pericolul mai mare observat de PCSM în rândul supraviețuitorilor obezi postdiagnosticați ai cancerului de prostată în studiul nostru nu a fost semnificativ statistic și inconsistent în cadrul analizelor și ar putea fi rezultatul întâmplării. Cu toate acestea, obezitatea este un factor de risc acceptat pentru mortalitatea prin toate cauzele în populația generală, deși există o anumită dezbatere cu privire la faptul că această asociere se atenuează odată cu vârsta, 23 și există mai multe explicații posibile pentru constatările nule ale Farris et al, 14 inclusiv putere statistică limitată; includerea bărbaților diagnosticați cu tumori cu risc mai mare (toți au fost diagnosticați cu cancer ≥ T2), un subgrup în care nu am observat nicio asociere cu PCSM, potențial din cauza prejudecății de selecție (vezi Suplimentul de date pentru discuții suplimentare); și prejudecată ca rezultat al cauzalității inverse prin includerea pacienților cu boală metastatică.

Mai multe alte studii au examinat asocierea IMC, măsurată 6-9,12,24,25. Cel mai mare dintre aceste studii, realizate de Chalfin și colab. centru de recomandare, a avut rezultate similare studiului nostru. Restul studiilor au fost efectuate în principal în populații clinice, cu dimensiuni ale eșantionului variind de la 945 la 7.274 de pacienți (61-220 decese cauzate de cancer de prostată), iar majoritatea studiilor, 6,8,9,24, deși nu toate, 12,25 au sugerat o relație pozitivă între obezitate și PCSM. Legătura dintre obezitate și PCSM este susținută în continuare de dovezi care sugerează că obezitatea poate fi asociată cu un risc crescut de recurență biochimică, 26 care precede adesea PCSM, deși există unele dezbateri cu privire la confuzia reziduală prin severitatea bolii ar putea explica rezultate pozitive. 27

Studiul actual are mai multe puncte forte remarcabile. Din câte știm, studiul nostru s-a bazat pe cel mai mare număr de decese cauzate de cancer de prostată (n = 500) până în prezent și primul care a examinat asocierea IMC postdiagnostic și modificarea greutății cu CVDM în rândul supraviețuitorilor cancerului de prostată. Eșantionul nostru de studiu a fost selectat dintr-o cohortă longitudinală care ne-a permis examinarea prospectivă a modificării greutății. Au fost utilizate mai multe proceduri de imputare pentru a aborda datele lipsă și am putut lua în considerare factorii stilului de viață, cum ar fi activitatea fizică și starea de fumat. În cele din urmă, am efectuat mai multe analize de sensibilitate, indicând faptul că asocierile obezității postdiagnosticate cu CVDM și mortalitatea cauzată de toate cauzele, precum și asocierile de creștere în greutate cu PCSM și mortalitatea cauzată de toate cauzele, au fost robuste la mai multe ipoteze.

Rezultatele noastre sugerează că, printre supraviețuitorii cancerului de prostată nemetastatic, postdiagnosticul obezității poate fi asociat cu CVDM mai ridicat și mortalitatea din toate cauzele și că postdiagnosticul creșterii în greutate poate fi asociat cu o mortalitate mai mare ca urmare a tuturor cauzelor și a cancerului de prostată. Supraviețuitorilor cancerului de prostată li se recomandă să mențină o greutate sănătoasă și să evite creșterea în greutate, 31,32, iar constatările noastre oferă dovezi suplimentare pentru a urma aceste recomandări. Acest lucru poate fi deosebit de important, având în vedere dovezile că supraviețuitorii cancerului de prostată pot fi mai predispuși la creșterea în greutate în comparație cu bărbații din populația generală. 33 Rezultatele noastre nu susțin promovarea pierderii în greutate în rândul supraviețuitorilor cancerului de prostată, deși asocierea pozitivă observată între pierderea în greutate și mortalitatea din toate cauzele este probabil un rezultat al bolii subiacente, mai degrabă decât o adevărată relație cauzală. Sunt necesare studii viitoare pentru a stabili dacă pierderea intenționată în greutate oferă beneficii pentru sănătate în rândul supraviețuitorilor și obezilor supraviețuitori ai cancerului de prostată. Clinicienii ar trebui să fie atenți la identificarea pierderii sau a creșterii moderate în greutate la supraviețuitorii cancerului de prostată, deoarece ambele au implicații prognostice slabe.

Prezentat, parțial, la Conferința anuală a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului din 2019, Atlanta, GA, 29-30 aprilie 2019.

Societatea Americană a Cancerului finanțează crearea, întreținerea și actualizarea cohortei Studiului de prevenire a cancerului II. Sprijinul pentru acest proiect a fost finanțat de Societatea Americană a Cancerului și Școala Absolventă Laney de la Universitatea Emory.

Opiniile exprimate aici sunt cele ale autorilor și nu reprezintă în mod necesar cele ale Societății Americane de Cancer sau ale Societății Americane de Cancer Cancer Action Network.