Șoarecii KK sunt șoareci hiperleptinemici, ușor obezi, care dezvoltă o toleranță redusă la glucoză caracterizată prin rezistență severă la insulină și hiperinsulinemie (Clee și Attie, 2007).

subiectelor

Termeni asociați:

  • Adiponectina
  • Metaboliți
  • Exon
  • Țesut adipos
  • Mouse Mutant
  • Rezistenta la insulina
  • Sensibilitate la insulină
  • Mușchi scheletic
  • Țesut adipos alb
  • Rozătoare

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Diabetul zaharat tip 2

KK Mouse

Șoarecii KK au fost inițial crescuți pentru dimensiuni îmbunătățite, dar nu sunt la fel de obezi ca majoritatea celorlalți șoareci obezi (de obicei șoarecele KK în diferite tulpini de fundal a produs rezistență variabilă la insulină, hiperinsulinemie și hiperglicemie. Cea mai studiată tulpină este KKA y, produsă în Japonia 667 Acest șoarece a crescut semnificativ nivelurile de insulină (> 1000 µU/mL) atunci când a fost hrănit cu o dietă bogată în grăsimi 668.669 Pe măsură ce șoarecii masculi îmbătrânesc, nivelurile de glucoză scad în intervalul normal Mutația responsabilă pentru fenotipul KK este necunoscută.

Modele animale de diabet zaharat de tip 1 și tip 2

3.1.2 Modele poligenice de obezitate

Există mai multe modele diferite de rozătoare cu toleranță afectată la glucoză și diabet zaharat care sunt induse de un fenotip obez poligenic. S-ar putea argumenta că acest lucru reflectă mai îndeaproape obezitatea la om decât tulpinile monogene. Modele precum acestea au fost utilizate pentru a identifica genele implicate în dezvoltarea diabetului indus de obezitate la om (Joost și Schurmann, 2014).

3.1.2.1 Șoareci KK și KK-Ay

Șoarecii KK sunt șoareci hiperleptinemici, ușor obezi, care dezvoltă toleranță la glucoză afectată caracterizată prin rezistență severă la insulină și hiperinsulinemie (Clee și Attie, 2007). Există semne de compensare a celulelor beta cu un conținut crescut de insulină pancreatică și hipertrofie a insulelor (Nakamura și Yamada, 1967). Introducerea genei Ay a condus la substrainarea KK-Ay, care este mai sever hiperinsulinemică și este evident diabetică (Suto și colab., 1998).

3.1.2.2 Șobolani Long-Evans Tokusima (OLETF)

Această tulpină provine dintr-un șobolan diabetic spontan descoperit într-o colonie de șobolani Long-Evans (Kawano și colab., 1994). Creșterea selectivă duce la tulpina OLETF, care se caracterizează prin obezitate ușoară, hiperinsulinemie și hiperglicemie cu debut tardiv, care apare după vârsta de 18 săptămâni (Moran, 2008). Bărbații sunt predispuși la apariția diabetului zaharat, care apare după degenerarea progresivă a insulelor. Inițial, există o perioadă de hiperplazie a insulelor până la vârsta de 40 de săptămâni după care insulele devin fibrotice, se detectează apoptoza și se reduce masa celulelor beta (Hong și colab., 2002).

3.1.2.3 Șoareci obezi din Noua Zeelandă

Șoarecii obezi din Noua Zeelandă (NZO) sunt obezi din cauza hiperfagiei (Leiter și Reifsnyder, 2004). Cauza acestui fapt este cel mai probabil un defect al transportului leptinei prin bariera hematoencefalică deoarece acești șoareci sunt hiperleptinemici și rezistenți la leptina administrată periferic, dar răspund la leptina administrată central (Halaas și colab., 1997). Sunt hiperinsulinemice ca urmare a rezistenței la insulină și au o producție crescută de glucoză hepatică (Andrikopoulos și colab., 1993; Veroni și colab., 1991). Deteriorarea toleranței la glucoză se agravează odată cu vârsta și aproximativ jumătate dintre bărbați dezvoltă diabet zaharat (Haskell și colab., 2002). La șoarecii masculi care au diabet evident, este evidentă o masă redusă de celule beta (Lange și colab., 2006). Tulpina NZO a fost utilizată într-un model de dietă de intervenție pentru carbohidrați, în care glucidele sunt inițial restricționate de la înțărcare și apoi hrănite de la 18 săptămâni ducând la pierderea rapidă a celulelor beta și la inducerea hiperglicemiei în interval de 16 zile (Kluth și colab., 2011 ).

3.1.2.4 Șoareci TallyHo/Jng

Această tulpină de șoareci a fost derivată din reproducerea selectivă a șoarecilor hiperglicemici descoperiți într-o colonie învechită de șoareci originali Theiler (Kim și colab., 2001). Acești șoareci obezi au caracteristici adesea observate la pacienții obezi, inclusiv trigliceride plasmatice crescute, colesterol și acizi grași liberi (Kim și Saxton, 2012). Șoarecii masculi dezvoltă hiperglicemie la aproximativ 10-14 săptămâni în care femelele nu devin în mod evident diabetice (Kim și Saxton, 2012). Hiperinsulinemia este evidentă cu celulele beta hipertrofiate și degranulate rezultate (Leiter și colab., 2013).

Modele animale de boală renală

3.2.8 Mouse KK-Ay

Efectul terapeutic al Fucoxantinei asupra sindromului metabolic și a diabetului de tip 2

Efectul de scădere al Fucoxantinei asupra glicemiei

Când fucoxantina este administrată șoarecilor obezi/diabet zaharat (KK-A y), aceasta atenuează în mod semnificativ câștigul greutății WAT viscerale la șoarecii KK-A y cu creșterea expresiei UCP1 comparativ cu șoarecii martor. În plus, fucoxantina a scăzut semnificativ concentrațiile de glucoză din sânge și insulină plasmatică în comparație cu controlul șoarecilor KK-A y. 37 Rezultate similare au fost obținute și la șoarecii de tip sălbatic (șoareci c57Bl/6J). 40,41,55 În mod interesant, efectul de scădere al fucoxantinei asupra nivelului de glucoză din sânge sa dovedit a fi specific pentru starea de diabet, dar nu și pentru starea normală. Când șoarecii de tip sălbatic c57B1/6J au fost hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi sau cu grăsimi normale, s-au găsit hiperglicemie, hiperinsulinemie și hiperleptinemie la șoarecii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi, în timp ce aceste perturbații au fost complet normalizate în grupul de hrănire cu fucoxantină. . 40.55 Pe de altă parte, fucoxantina nu a avut niciun efect asupra nivelului de glucoză din sânge la șoarecii C57BL/6J hrăniți cu o dietă normală cu grăsimi. 38

Efectul antidiabetic al fucoxantinei se va datora în principal a două căi majore, și anume, efectul reglator al metaboliților fucoxantinei acumulate în WAT visceral asupra eliberării mediatorilor biologic activi numiți adipokine și/sau reglării în sus a expresiei transportorului de glucoză 4 (GLUT4) și a translocării sale către membrana celulara. 45,56

β3 Agoniști ai receptorilor adrenergici pentru tratamentul obezității

Reglarea proteinelor de decuplare prin β3 AR

Se crede că β3 AR își exercită efectele metabolice prin activarea și reglarea în sus a proteinei de decuplare mitrocondriale specifice grăsimii brune, UCP, denumită acum UCP1. La șoareci KK de culoare galbenă obeză, tratamentul cronic cu agonistul β3 selectiv al rozătoarelor CL 316,243 (BTA-243, 2 ) a dus la creșteri ale ARNm UCP1 în BAT, WAT și, în mod surprinzător, și în mușchii gastrocnemius și cvadricep (24). Proteina a fost detectată în mușchiul scheletic prin Western blot, iar aceasta a fost localizată în mitocondriile micocitelor folosind marcarea aurului. Nu a fost detectat niciun UCP1 în mușchiul scheletic al șoarecilor C57BL neobezi martori tratați cu 2 . Deoarece nu a fost detectat AR β3 în mușchi, acesta poate fi un efect indirect, dar lasă deschisă posibilitatea ca expresia ectopică a UCP1 să contribuie la eficacitatea agoniștilor β3 în creșterea ratei metabolice.

Recent, două proteine ​​suplimentare de decuplare au fost identificate în țesutul adipos. UCP2, care este omolog 59% UCP1, este exprimat omniprezent la om, cu

ARNm detectat în țesutul adipos, mușchiul scheletic, plămânul, inima, placenta și rinichii. Niveluri ridicate s-au găsit și în splină, timus, leucocite, macrofage, măduvă osoasă și stomac, cu niveluri scăzute în creier și ficat (25,26). Reglementarea UCP2 pare a fi diferită de cea a UCP1. Expunere la rece sau tratament cu 2 nu a modificat nivelurile de ARNm de UCP2 în BAT, WAT, mușchiul coapsei și ficatul șoarecilor elvețieni masculi; cu toate acestea, nivelurile UCP2 au fost crescute dramatic în WAT de șoareci A/J și C57BL/6J atunci când au fost hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi (25). În schimb, la șobolani, UCP2 mRNA a fost crescut în BAT, inimă și soleus (dar nu și tibial anterior și gastrocnemius), ca răspuns la expunerea la frig, și în BAT după tratamentul cu Ro 16-8714 ( 3 ), și agonistul AR β3 (27). Acest efect asupra BAT nu a fost observat la șobolani după tratamentul cu un agonist β3 2, deși s-a observat o ușoară creștere a nivelurilor UCP2 în WAT (28).

Spre deosebire de UCP2, UCP3 se exprimă în principal în mușchiul scheletic la om, cu cantități mai mici în inimă, tiroidă și măduvă osoasă și puțin sau niciuna în WAT (28-30). La șoareci (29) și șobolani (28.30), nivelurile UCP3 sunt ridicate în mușchiul scheletic și BAT, cu cantități mai mici în WAT și alte țesuturi. După tratamentul șobolanilor cu 2, UCP3 este semnificativ reglat în WAT, sugerând că poate contribui la termogeneza indusă de agonistul ß3 AR (28). Atât expresia UCP2, cât și UCP3 sunt reglate în sus în mușchi în timpul foametei, astfel pot fi importante pentru adaptarea metabolică la lipsa de alimente (27,28,31).

Biologie normală a țesutului adipos: adipocitokine și inflamație

Adiponectina

Adiponectina este produsă în principal de țesutul adipos și este o altă adipocitokină specifică adipocitelor. A fost descoperit de diferite grupuri și este denumit în mod istoric și adipoQ, Acrp30, apM1 și GBP28. Adiponectina a fost studiată pe larg de la descoperirea sa în anii 1990 și se consideră că are efecte benefice multiple asupra metabolismului, inclusiv efecte sensibilizatoare la insulină, antiinflamatoare și antiapoptotice, nu numai prin activarea protein kinazei AMP activate (AMPK), ci și prin îmbunătățirea metabolismul sfingolipidic. Este prezent sub formă globulară, sub formă de trimeri (greutate moleculară mică), hexameri (greutate moleculară medie) sau 12-18 multimeri (greutate moleculară ridicată) în sânge (3-30 mcg ml - 1). Unele studii sugerează că forma cu greutate moleculară ridicată pare a fi forma biologic activă, deoarece se corelează mai bine cu parametrii metabolici la om. Este unic prin faptul că nivelul său în țesutul adipos și plasmă scade odată cu creșterea grăsimii corporale. De asemenea, factori proinflamatori precum TNF și IL-6 scad expresia adiponectinei în timp ce agoniștii PPAR-γ promovează diferențierea și producția adipocitelor și/sau secreția de adiponectină.