Termeni asociați:

  • Hiperuricemie
  • Leziuni renale acute
  • Acid uric
  • SLC22A12
  • Sindromul Fanconi
  • Mutaţie
  • Urate Transporter
  • Gută
  • Urate

Descărcați în format PDF

prezentare

Despre această pagină

Efectele secundare ale drogurilor Anual 28

Metabolism

Hipouricemia apare frecvent după câteva zile de nutriție parenterală, deși au fost raportate rapoarte ocazionale de gută. Într-un caz, guta poliarticulară s-a dezvoltat de două ori după o scădere bruscă a acidului uric seric după începerea nutriției parenterale fără purină (2 A).

Cauzele hipouricemiei parenterale legate de nutriția nu sunt cunoscute, deși se postulează că conținutul ridicat de glicină al unor regimuri de nutriție parenterală poate fi un factor relevant. Acest caz ilustrează faptul că guta poate fi precipitată la pacienții sensibili; nutriția parenterală la astfel de pacienți necesită o gestionare atentă. Autorii au sugerat că monitorizarea zilnică de rutină a concentrațiilor de acid uric poate fi utilă în avertizarea clinicienilor cu privire la scăderea concentrațiilor serice și potențiale exacerbări ulterioare la pacienții cu antecedente de gută.

Transportorii de membrană și bolile corespunzătoare defectelor funcționale

SLC22A12: hipouricemie renală tip 1

Uricosurie renală primară

Makoto Hosoyamada,. Hitoshi Endou, în Boli genetice ale rinichiului, 2009

Clasificarea hipuricemiei renale

Hipouricemia renală a fost clasificată în următoarele cinci tipuri după răspunsul la medicamentul antiuricosuric pirazinamidă și medicamentul uricosuric, probenecid: (1) un defect cu un răspuns atenuat atât la pirazinamidă, cât și la probenecid (Greene și colab. 1972); (2) un defect cu răspuns la pirazinamidă și fără răspuns la probenecid (Barrientos și colab. 1979); (3) un defect cu un răspuns atât la medicamente, cât și la probenecidul care induce eliminarea uratului asupra GFR (Shichiri și colab. 1982; Munoz Sanz și colab. 1983); (4) un defect cu un răspuns atenuat la pirazinamidă și fără sau răspuns paradoxal antiuricosuric la probenecid (Simkin și colab. 1974); și (5) un defect fără niciun răspuns la oricare dintre medicamente (Shichiri și colab. 1990).

Cu toate acestea, identificarea URAT1 ca transportator de urate pentru reabsorbție și ca țintă a PZA a demonstrat că „modelul cu 4 componente” a fost nefavorabil așa cum s-a descris mai sus; prin urmare, o nouă clasificare a hipouricemiei renale va fi propusă în conformitate cu noua paradigmă.

Tulburări ereditare ale tubului proximal

Hipuricemie renală

Hipouricemia renală este o tulburare interesantă cauzată de mutațiile pierderii funcției în gena SLC22A12 care codifică URAT1, schimbătorul apical urat-anion al tubului proximal. Acești pacienți au de obicei niveluri serice de acid uric de aproximativ 1 mg/dl, cu creșteri semnificative ale clearance-ului fracționat al uratului. 265 Manifestările clinice includ un sindrom caracteristic al insuficienței renale acute asociate exercițiului, care poate fi recurent. Mecanismul acestei leziuni renale nu este cunoscut. Cu toate acestea, biopsiile renale dezvăluie de obicei dovezi ale necrozei tubulare acute, fără depunerea intratubulară a acidului uric. 266 O ipoteză atractivă este că reducerea acidului uric circulant, un antioxidant cunoscut, 267, 268 reduce capacitatea de a face față creșterii radicalilor liberi asociată cu exerciții fizice intense. 269

Hiperuricosuria asociată cu hipouricemie renală, de obicei mai mare de 900 mg/zi, este asociată cu calculi renali la aproximativ 10% dintre pacienții afectați. 265, 270-272 Când au fost analizate biochimic, aceste episoade au inclus atât oxalat de calciu 272, cât și acid uric 270, 271 calculi. Hiperuricosuria este un factor de risc bine descris pentru calculii cu oxalat de calciu 273; pacienții afectați au, în general, un pH în urină mai mare de 5,0, cu suprasaturare urinară de sodiu-urat și oxalat de calciu datorită creșterilor concomitente de calciu și sodiu în urină. 273, 274 În schimb, calculii acidului uric la pacienții cu „diateză gută” apar de obicei în contextul hiperuricemiei și al excreției fracționate reduse a uratului, cu un pH al urinei de aproximativ 5. 275, 276 Datele recente indică un rol în rezistența sistemică la insulină în reducerea excreției urinare de NH4 +, generând o urină acidă și cristalizarea ulterioară a acidului uric. 277 Rolul mai mic al hiperuricosuriei este subliniat în hipouricemia renală; calculii cu acid uric nu sunt o problemă universală în acest sindrom, în ciuda creșterii marcate a acidului uric urinar. 265

Sindromul Fanconi și alte tulburări tubulare proximale

Hipuricemie renală ereditară

Hipouricemia renală ereditară este o afecțiune autosomală recesivă rară caracterizată prin niveluri serice foarte scăzute de acid uric (37 În rinichiul normal, acidul uric este atât reabsorbit, cât și secretat în tubul proximal de către doi urici diferiți - transportori de schimb de anioni și o cale sensibilă la tensiune La unii pacienți, defectul se află în gena SLC22A12 care codifică proteina URAT1; alți pacienți s-au dovedit a avea mutații în SLC2A9 (GLUT9). Majoritatea pacienților nu prezintă simptome și se găsesc întâmplător atunci când o concentrație serică scăzută de acid uric este observat în timpul evaluării de rutină a chimiei serice. Aproximativ o pătrime dintre pacienții cu hipouricemie renală au avut calculi renali, dar doar o treime dintre aceștia au fost calculi cu acid uric. Poate exista, de asemenea, hipercalciurie și câțiva pacienți au suferit leziuni renale acute induse de efort, se crede că se datorează leziunilor tubulare acute prin trecerea „pietrișului” de urat în asociere cu epuizarea volumului și pH-ul redus al urinei. dar dacă formează calculi cu acid uric, ar trebui să mențină un aport ridicat de lichide. Alcalinizarea urinei și alopurinolul pot fi utilizate la pacienții cu pietre persistente de acid uric.

Metabolismul purinelor în patogeneza hiperuricemiei și erorile înnăscute ale metabolizării purinelor asociate cu boala

Rosa Torres Jiménez, Juan García Puig, în Guta și alte artropatii de cristal, 2012

Diagnostic

Asocierea hipouricemiei (nivelul tipic de urat seric fiind nedetectabil) cu infecții recurente, deficit neurologic și boală autoimună determină diagnosticarea deficitului de PNP. Acest lucru trebuie confirmat prin determinarea activității PNP în eritrocite. Inozina, guanozina, desoxiguanozina și desoxinozinina sunt, de asemenea, crescute în urină. Pacienții homozigoti cu deficit de PNP prezintă mai puțin de 5% din activitatea normală la eritrocite, iar subiecții heterozigoți prezintă aproximativ 50% din activitatea PNP normală fără disfuncție imună.

Deficitul de ADA (OMIM 102700) este o eroare înnăscută autosomală recesivă a metabolismului purinei, cauzând, de asemenea, imunodeficiență combinată severă. 52.53 Imunodeficiența afectează funcția celulelor T și B și nu este însoțită de deficite neurologice. Deficitul de ADA reprezintă aproximativ 15% din sindroamele severe de imunodeficiență combinată. Ca și în cazul deficienței PNP, acumularea toxică a substratului enzimatic deoxiadenozină și, în al doilea rând, a dATP este cauza deteriorării limfocitelor. Creșterea nivelului de deoxiadenozină în plasmă și urină și scăderea sau absența activității ADA în eritrocite au confirmat diagnosticul. Nivelurile de acid uric nu sunt patologice la acești pacienți.

Aspecte neurologice ale bolii sistemice Partea II

Roger E. Kelley, Hans C. Andersson, în Handbook of Clinical Neurology, 2014

Deficitul de xantină oxidază (xantinurie ereditară)

Deficitul de xantină oxidază, cunoscut și sub numele de xantină dehidrogenază, are ca rezultat hipouricemie și susceptibilitate la formarea calculului renal. De asemenea, poate exista depunere de cristale de xantină în mușchii pacienților afectați asociați cu mialgie și crampe (Chalmers și colab., 1969). Această tulburare este de obicei detectată prin testarea xantinei în urină, precum și prin biopsia ficatului sau a intestinului sau prin răspuns la tetrahidrobiopterină orală (Blau și colab., 1996). Două mutații pentru gena xantin oxidază, localizată la cromozomul 2p22, au fost raportate la pacienții japonezi. Acestea includ o mutație C682T, care a schimbat arginina 228 într-un codon stop și ștergerea citozinei în poziția 2567 care se prevede că va duce la terminarea prematură (Ichida și colab., 1997).

Baza renală a hiperuricemiei

Naohiko Anzai, Hitoshi Endou, în Guta și alte artropatii de cristal, 2012

Aproximativ 90% din cazurile de hiperuricemie sunt cauzate de subexcreția acidului uric din rinichi. În plus, hipouricemia renală este cauzată de excreția crescută de acid uric renal. Astfel, manipularea anionului de urat renal joacă un rol major în determinarea nivelului de urat seric.

Tubul proximal este situl principal al transportului anionului de urat renal, iar acest proces este bidirecțional, reabsorbția fiind predominantă, iar transportorii multipli la nivelul membranelor apicale și bazolaterale joacă roluri semnificative.

Propunem că reabsorbția uratului în tubulii proximali umani este realizată în principal de „schimbătorul” URAT1 (SLC22A12) la membrana apicală și „facilitatorul” URATv1/GLUT9 (SLC2A9) la membrana basolaterală în tandem, deoarece există dovezi in vivo din analiza pacientului uman conform căreia hipouricemia de origine renală a fost cauzată de mutațiile pierderii funcției oricărei gene transportoare.

Estrogenii și androgenii (prin efecte transcripționale), salicilații și nicotinatul (niacina) și medicamentele uricosurice puternice multiple (de exemplu, probenecid, benzbromaronă) influențează mecanismele specifice transportului anionului urat renal în tubul proximal.

Tulburări de transport renal pe bază genetică

Sindromul Fanconi moștenit: intoleranță ereditară la fructoză, sindrom Lowe și boală dentară

Sindromul renal Fanconi reprezintă o afectare generalizată a funcției reabsorbtoare a tubului proximal și comprimă RTA proximal cu aminoacidurie, glicozurie renală, hipouricemie și hipofosfatemie. Unele sau toate aceste anomalii sunt prezente la pacienții individuali cu sindrom Fanconi. Cauzele moștenite ale sindromului Fanconi parțial sau complet includ intoleranța ereditară la fructoză, sindromul Lowe și boala Dent.

Intoleranța ereditară la fructoză este cauzată de mutații care duc la deficiența enzimei aldolazei B, care clivează fructoza-1-fosfat. Simptomele sunt precipitate de aportul de dulciuri. Se produce acumularea masivă de fructoză-1-fosfat, ceea ce duce la sechestrarea fosfatului anorganic și la deficit de adenozin trifosfat (ATP). Consecințele acute pot include șocul hipoglicemiant, simptome abdominale severe și funcția afectată a ciclului Krebs care produce acidoză metabolică; acest lucru este agravat de reabsorbția renală a bicarbonatului. Deficitul de ATP duce la afectarea funcției tubulare proximale, în general, incluzând expresia completă a sindromului Fanconi, cu rahitismul consecvent și creșterea stunt. Defalcarea ATP poate fi atât de dramatică încât să producă hiperuricemie, precum și hipermagnezemie din dizolvarea complexului magneziu-ATP. Evitarea surselor alimentare de fructoză poate reduce la minimum simptomele acute și consecințele cronice, cum ar fi bolile hepatice.

Trăsăturile caracteristice ale sindromului oculocerebrorenal de Lowe includ cataracta congenitală, retard mental, hipotonie musculară și sindromul renal Fanconi. În schimb, boala Dent este limitată la rinichi. În ambele sindroame, proteinuria cu greutate moleculară mică (LMW) este o caracteristică proeminentă împreună cu alte dovezi ale tubulopatiei proximale, cum ar fi glicozuria, aminoaciduria și fosfaturia. O diferență importantă este că RTA proximal cu întârziere a creșterii poate fi severă la pacienții cu sindrom Lowe, dar nu face parte din boala Dent. Unii pacienți cu sindrom Lowe sau boală Dent pot avea rahitism, care se crede că este o consecință a hipofosfatemiei și, în sindromul Lowe, și a acidozei. Hipercalciuria este o trăsătură caracteristică a bolii Dent și este asociată cu nefrocalcinoză la majoritatea și cu pietre la rinichi la mulți pacienți cu boală Dent; nefrocalcinoza și nefrolitiaza sunt mai puțin frecvente în sindromul Lowe. Insuficiența renală este frecventă în ambele afecțiuni, care apare de obicei la vârsta adultă tânără în boala Dent și chiar mai devreme la pacienții cu sindrom Lowe.

Boala dentară este cauzată de mutații care inactivează transportorul de clorură CLC-5. Această proteină de transport este exprimată în tubul proximal, membrul ascendent gros medular (MTAL) al buclei Henle și celulele alfa-intercalate ale tubului colector. În celulele tubulului proximal, CLC-5 se colocalizează cu protonul-ATPaza în endozomii subapicali. Acești endozomi sunt importanți în prelucrarea proteinelor care sunt filtrate la nivelul glomerulului și preluate de tubul proximal prin endocitoză adsorptivă. Activitatea protonului-ATPază acidifică spațiul endosomal, eliberând proteinele din siturile de legare a membranei și făcându-le disponibile pentru degradarea proteolitică. CLC-5 mediază schimbul electrogen de clorură pentru protoni în acești endosomi, disipă sarcina pozitivă generată de intrarea protonului și poate oferi o frână sau un punct de referință pentru acidificarea endosomală. Mutațiile care inactivează CLC-5 la pacienții cu boala Dent interferează cu mecanismul de reabsorbție a proteinelor LMW și explică constatarea consecventă a proteinuriei LMW. Glicozuria, aminoaciduria și fosfaturia sunt mai puțin observate și pot fi consecințe ale inactivării CLC-5, posibil prin modificări ale traficului de membrane.

Sindromul Lowe este asociat cu mutații în OCRL1, care codifică o fosfatidilinozitol-4,5-bisfosfat-5-fosfatază. În celulele epiteliale renale, această fosfatază este localizată în rețeaua trans-Golgi, care joacă un rol important în direcționarea proteinelor către membrana corespunzătoare. Proteina CLC-5 și fosfataza OCRL1 interacționează cu citoscheletul de actină și sunt implicate în asamblarea aparatului endosomal. Asemănările în caracteristicile renale ale acestor două sindroame pot fi rezultatul traficului de membrane defect. De explicat încă este motivul pentru care unii pacienți cu mutații în OCRL1 nu au cataractă sau disfuncție cerebrală și nu au RTA (boala „Dent 2”).