Abstract

Scopuri/ipoteze

Cea mai bună strategie de tratament pentru un pacient cu diabet de tip 2 care prezintă o creștere pronunțată în greutate după introducerea tratamentului cu insulină nu este clară. Am stabilit dacă adăugarea unui analog al peptidei 1-glucagon (GLP-1) ar putea inversa creșterea pronunțată în greutate asociată insulinei, menținând în același timp controlul glicemic și am comparat acest lucru cu cea mai practică strategie, continuarea și intensificarea terapiei standard cu insulină.

Metode

Într-un studiu controlat randomizat de 26 de săptămâni (ELEGANT), desfășurat în secțiile ambulatorii ale unui spital academic și unul mare non-academic de predare din Olanda, pacienți adulți cu diabet zaharat de tip 2 cu creștere în greutate ≥4% pe termen scurt ( ≤16 luni) terapia cu insulină a primit fie adăugare deschisă de liraglutidă 1,8 mg/zin = 26) sau terapia standard continuatăn = 24). O listă de numere aleatorii generate de computer a fost utilizată pentru a aloca tratamente. Participanții au fost evaluați la fiecare 4-6 săptămâni pentru greutate, control glicemic și evenimente adverse. Obiectivul principal a fost diferența de greutate între grupuri după 26 de săptămâni de tratament (intenția de a trata).

Rezultate

Din 50 de pacienți randomizați (vârsta medie de 58 de ani, IMC 33 kg/m 2, HbA1c 7,4% [57 mmol/mol]), 47 (94%) au finalizat studiul; toți pacienții au fost analizați. Greutatea corporală a scăzut cu 4,5 kg cu liraglutidă și a crescut cu 0,9 kg cu terapia standard [diferență medie -5,2 kg [IÎ 95% -6,7, -3,6 kg]; p

Introducere

Introducerea terapiei cu insulină este o practică obișnuită atunci când agenții care scad glucoza pe cale orală nu reușesc să mențină controlul glucozei la pacienții cu diabet de tip 2 [1, 2]. Insulina este sigură și eficientă în îmbunătățirea controlului glicemic, reducând astfel complicațiile micro- și, eventual, macro-vasculare [3, 4], dar poate induce creșterea în greutate. Această creștere în greutate prezintă mari diferențe interindividuale, cu unii pacienți care nu prezintă sau doar creștere minoră în greutate, iar alții chiar pierd în greutate [5]. Cu toate acestea, la un grup substanțial de pacienți, creșterea în greutate este mai pronunțată (≥4-5%). Acest lucru este în mod evident nedorit într-o populație deja supraponderală și poate duce la aversiune la terapie și la o creștere suplimentară a dozei de insulină și poate compensa efectele benefice ale insulinei [6]. Cea mai mare creștere în greutate indusă de insulină, în medie, 2-6 kg, are loc în primele 9-12 luni de terapie cu insulină [5, 7, 8]. Prin urmare, o terapie care ameliorează creșterea pronunțată în greutate atunci când se întâlnește în acest interval de timp ar fi extrem de dorită, dar cea mai bună strategie de tratament pentru această problemă clinică este neclară.

Analogii de tip peptidă-1 (GLP-1) de tip glucagon stimulează secreția de insulină, suprimă eliberarea de glucagon și reduc aportul de alimente, rezultând un control glicemic îmbunătățit și pierderea în greutate a diabetului de tip 2 [9-15]. Adăugarea analogilor GLP-1 la terapia cu insulină poate fi astfel benefică în inversarea creșterii pronunțate în greutate indusă de insulină. Cu toate acestea, analogii GLP-1 sunt scumpi, au efecte secundare gastrointestinale și nu au date de siguranță și eficacitate pe termen lung, ceea ce face importantă selectarea pacienților care sunt cel mai probabil să beneficieze de această terapie. Studiile anterioare privind combinația de analogi GLP-1 și insulină s-au concentrat pe beneficiul glicemic, unele raportând pierderi în greutate suplimentare și altele greutate corporală stabilă [16-31]. Mai mult, majoritatea studiilor sunt fie controlate cu placebo, fie observaționale și nu compară strategiile de tratament relevante clinic. Am emis ipoteza că, pe lângă un analog GLP-1 la terapia cu insulină, se poate inversa creșterea pronunțată în greutate indusă de insulină, menținând în același timp controlul glicemic, în comparație cu abordarea standard, adică continuarea și intensificarea insulinei. Această ipoteză a fost testată prin Efectul Liraglutidei asupra creșterii în greutate asociată insulinei la pacienții cu diabet de tip 2 (ELEGANT).

Metode

Proiectarea studiului și participanții

Acest studiu clinic deschis, randomizat, controlat de 26 de săptămâni a fost realizat la Centrul Medical al Universității Radboud și la un spital didactic non-academic afiliat (Spitalul Jeroen Bosch, 's-Hertogenbosch, Olanda) între februarie 2012 și octombrie 2013. Procesul a fost aprobat de comisia de revizuire instituțională (IRB) a Centrului Medical al Universității Radboud și desfășurat în conformitate cu bunele practici clinice și Declarația de la Helsinki. Toți participanții au acordat consimțământul scris în scris și au primit rambursarea costurilor de călătorie.

Persoanele potențial eligibile cu diabet zaharat de tip 2 au fost selectate din secțiile ambulatorii ale celor două spitale participante, recrutate prin reclame sau înscrise de către asistentul lor medical sau medicul generalist. Au fost bărbați sau femei cu vârste cuprinse între 18 și 75 de ani, cu un IMC ≥25 kg/m 2 și HbA1c ≥6,5 și ≤8,5% (≥48 și ≤69 mmol/mol), care au început recent terapia cu insulină și ≤16 luni), cu o creștere în greutate documentată concomitent de ≥4% din greutatea corporală de la inițierea tratamentului cu insulină. Au fost permise toate tipurile și regimurile de insulină. Criteriile de excludere au fost hipoglicemia recurentă, gastropareza diabetică, utilizarea medicamentelor orale pentru scăderea glucozei sau medicamente cunoscute că interferează cu nivelurile de glucoză din sânge, altele decât sulfonilureea sau metformina, începutul recent al diureticelor, insuficiența cardiacă (fracțiunea de ejecție a ventriculului stâng de 130 μmol/l și sarcina.

Protocolul inițial a fost modificat de două ori: durata tratamentului cu insulină a fost modificată de la ≤12 la ≤16 luni, deoarece s-a dovedit că schimbarea greutății a fost notificată mai târziu decât se aștepta, rezultând o includere întârziată în studiu și numărul de participanți a fost redus pe măsură ce efectul de scădere în greutate al liraglutidei a fost mai mare decât s-a anticipat. Ambele modificări au fost prezentate și aprobate de RBI.

Proceduri de randomizare și studiu

Participanții care au îndeplinit criteriile de screening au fost randomizați (1: 1), utilizând o listă de numere aleatorii generate de computer, pentru tratamentul deschis cu liraglutidă (Novo Nordisk, Bagsvaerd, Danemarca) 1,8 mg o dată pe zi sau terapia standard (continuarea și intensificarea terapie cu insulină fără liraglutidă). Participanții au fost randomizați în blocuri de patru în funcție de greutatea corporală (≤100 kg sau> 100 kg).

Măsuri finale

Eficacitatea obiectivului primar a fost modificarea greutății corporale între cele două grupuri de tratament de la momentul inițial până la săptămâna 26. Obiectivele secundare au inclus modificarea HbA1c, doza de insulină, activitatea fizică și calitatea vieții și numărul de pacienți care au întrerupt administrarea insulinei. Evaluările de siguranță au inclus evenimente adverse și numărul și severitatea episoadelor de hipoglicemie. Hipoglicemie (testul 2 a fost utilizat, după caz, pentru analiza diferențelor între grupuri în variabilele categorice. Analiza de regresie liniară multiplă a fost utilizată pentru a evalua factorii inițiali și de urmărire asociați cu pierderea în greutate după 26 de săptămâni de tratament cu liraglutidă. Variabile incluse în liniar analiza de regresie a fost selectată folosind metoda pas cu pas înapoi. O variabilă a rămas în model dacă avea o p valoarea

Rezultate

Un total de 64 de participanți potențial eligibili au fost supuși screeningului. Cincizeci au fost randomizate și atribuite liraglutidei sau terapiei standard (Fig. 1). Trei participanți (6%) au renunțat prematur: doi din grupul de terapie standard și-au retras acordul după 1 și, respectiv, 10 săptămâni de urmărire; un pacient randomizat la liraglutidă s-a oprit după 4 săptămâni de tratament din cauza exagerării acneei, care nu a putut fi obiectivată de către personalul de cercetare și a fost considerată a nu avea legătură cu studierea medicației. Caracteristicile inițiale ale celor două grupuri au fost similare și sunt prezentate în Tabelul 1. Participanții la acest studiu au fost în general de vârstă mijlocie și supraponderali (IMC mediu de 33 kg/m2), cu reglare corectă a glucozei (HbA1c mediu 7,4% [57 mmol/mol]), și a câștigat în medie 7,1 kg în timpul tratamentului cu insulină. Majoritatea erau albi, cu excepția unuia care era de origine asiatică.

greutate

Înscriere și rezultate

Modificarea greutății corporale și a variabilelor antropometrice

Greutatea corporală scăzuse cu 4,5 ± 0,5 kg după 26 de săptămâni de tratament cu liraglutidă și a crescut cu 0,9 ± 0,6 kg cu terapia standard [diferență maximă de probabilitate maximă -5,2 kg] [IÎ 95% -6,7, -3,6 kg]; p 2. Pacienții din grupul cu liraglutid au pierdut în medie 81,3% din creșterea în greutate asociată insulinei; 10 participanți (38,5%) au prezentat chiar inversarea completă a creșterii în greutate, comparativ cu niciunul dintre pacienții din grupul de terapie standard. Factorii inițiali asociați cu scăderea în greutate au fost femeile, doza mare de insulină și IMC mai mic, în timp ce, în timpul urmăririi, scăderea HbA1c a fost strâns legată de scăderea în greutate (datele nu sunt prezentate). După 26 de săptămâni, circumferința taliei și șoldului a scăzut cu 2,1 și, respectiv, 1,5 cm în grupul cu liraglutidă și a crescut cu 2,7 și respectiv 3,0 cm, în grupul de tratament standard (p FIG. 2

Măsuri secundare de eficacitate

Controlul glicemic, reflectat de modificarea HbA1c, a scăzut cu 0,77 ± 0,11% (8,4 ± 1,2 mmol/mol) cu liraglutidă și a crescut cu 0,01 ± 0,12% (0,1 ± 1,3 mmol/mol) cu terapia standard - diferență maximă de probabilitate maximă - 0,74% [-8,1 ​​mmol/mol] ([95% CI -1,08%, -0,41%] [-11,8, -4,5 mmol/mol]); p 2, reducerea greutății după 26 de săptămâni de -3,8 ± 0,8 kg, o reducere a HbA1c de -0,4 ± 0,3% (-4,4 ± 3,3 mmol/mol) și o doză relativ mică de insulină la momentul inițial (patru dintre ele au fost tratate cu 20- 24 U/zi, unul a fost tratat cu 84 U/zi). Nu s-au produs modificări semnificative statistic ale tensiunii arteriale și ale ritmului cardiac în niciunul dintre grupuri (Tabelul 2).

Siguranță

Pacienții tratați cu Liraglutid au raportat adesea evenimente gastro-intestinale adverse, în principal scăderea poftei de mâncare (92,3%), dispepsie (76,9%), constipație (53,8%) și greață (42,3%) (Tabelul 3). Deși frecvente, evenimentele adverse au fost în mare parte ușoare până la moderate ca severitate și de obicei s-au rezolvat după primele 4-8 săptămâni; la 26 de săptămâni, doar nouă (35%) pacienți tratați cu liraglutidă au raportat orice afecțiuni gastro-intestinale, majoritatea severității ușoare. La doi participanți, diareea s-a remediat după întreruperea metforminei. Nu au fost raportate evenimente adverse grave. Nu s-au produs modificări ale funcției hepatice sau renale. Dintre cei 26 de participanți tratați cu liraglutidă, trei (11,5%) au primit o doză de 1,2 mg. Rata generală a hipoglicemiei a fost similară la toate grupurile de tratament (Tabelul 3). Ratele minore de hipoglicemie (de gradul 1, 2) au fost de 3,85 și 2,70 evenimente per participant pe an pentru liraglutidă și, respectiv, pentru grupul de terapie standard. Nu au apărut evenimente hipoglicemice majore (gradul 3).

Nivelurile de activitate fizică și calitatea vieții

Nu au existat modificări ale cheltuielilor energetice totale și ale activității fizice (reflectate de pași pe zi și de METS medii pe zi) sau de calitatea vieții (reflectate în chestionarele BDI-II și PAID), nici între cele două grupuri tratament (Tabelul 2).

Discuţie

Studiul nostru arată că, pe lângă analogul GLP-1, liraglutida, la pacienții cu creștere pronunțată în greutate indusă de insulină, rezultă o inversare substanțială a greutății, în timp ce controlul glucozei este menținut sau chiar îmbunătățit. Aceste descoperiri sugerează că adăugarea liraglutidei la tratamentul cu insulină este o strategie de tratament valoroasă pentru acești pacienți, pentru care alte metode de slăbit sunt dificil de implementat, în timp ce continuarea și intensificarea terapiei cu insulină duce la creșterea în greutate.

Deși nu este intenționat, HbA1c a scăzut cu 0,77% (8,4 mmol/mol) după 26 de săptămâni, ceea ce este un efect cunoscut al liraglutidei și în limita reducerilor observate în majoritatea ECR anterioare asupra combinațiilor analogice insulină-GLP-1 [19, 23, 25-27]. Cele două grupuri de tratament au prezentat diferențe numerice în ceea ce privește fumatul și obiceiurile de băut, care pot fi relevante, deoarece fumatul este influențat de rezistența la insulină. Cu toate acestea, aceste diferențe nu au fost semnificative statistic și, cu analize de regresie liniară, nu am găsit nicio relație între obiceiurile de fumat și băut și reducerea HbA1c și pierderea în greutate. În studiul nostru, unul din cinci pacienți ar putea întrerupe complet insulina. Deoarece controlul glicemic la majoritatea pacienților s-a îmbunătățit dincolo de țintă, se poate specula că o reducere mai agresivă a insulinei ar fi putut duce la o pierdere în greutate și mai mare și o proporție mai mare de pacienți ar putea întrerupe tratamentul cu insulină.

Așa cum era de așteptat, evenimentele gastrointestinale adverse asociate cu liraglutidă au apărut în primele 4-8 săptămâni de tratament și s-au referit în principal la pierderea poftei de mâncare, dispepsie și constipație, mai degrabă decât la vărsături și diaree, după cum s-a raportat adesea [35]. Nici prezența, nici gravitatea acestor evenimente nu au fost legate de magnitudinea pierderii în greutate sau de reducerea HbA1c. Rata de întrerupere datorată evenimentelor adverse a fost mult mai mică în studiul nostru decât în ​​altele [17, 24, 27], posibil pentru că am monitorizat pacienții la fiecare 4-6 săptămâni și le-am permis să rămână pe o doză mai mică de liraglutidă atunci când este necesar. Acest lucru ar fi putut preveni, de asemenea, o rată mai mare de hipoglicemie în grupul tratat cu liraglutidă, a cărui absență a fost descrisă anterior [17, 19, 22, 23, 25]. Utilizarea sulfonilureei a fost similară în cele două grupuri, iar sulfonilurea nu a explicat modificări ale greutății corporale sau apariția hipoglicemiei în analiza de regresie liniară.

Abrevieri

Inventarul II al depresiunii Beckman

Efectul liraglutidei asupra creșterii în greutate asociată insulinei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2