Anne-Marie Mustonen

1 Facultatea de Științe ale Sănătății, Institutul de Biomedicină/Anatomie, Facultatea de Medicină, Universitatea Finlandei de Est, P.O. Box 1627, Kuopio FI-70211, Finlanda; E-mailuri: if.feu.tneduts@oiplikim (M.K.); [email protected] (R.T.); [email protected] (M.T.); [email protected] (P.N.)

gras

2 Facultatea de Științe și Silvicultură, Departamentul de Biologie, Universitatea Finlandei de Est, P.O. Caseta 111, Joensuu FI-80101, Finlanda

Vesa Kärjä

3 Departamentul de Patologie Clinică, Spitalul Universitar Kuopio, P.O. Box 1777, Kuopio FI-70211, Finlanda; E-mail: [email protected]

Michael Kilpiö

1 Facultatea de Științe ale Sănătății, Institutul de Biomedicină/Anatomie, Facultatea de Medicină, Universitatea Finlandei de Est, P.O. Box 1627, Kuopio FI-70211, Finlanda; E-mailuri: if.feu.tneduts@oiplikim (M.K.); [email protected] (R.T.); [email protected] (M.T.); [email protected] (P.N.)

Raija Tammi

1 Facultatea de Științe ale Sănătății, Institutul de Biomedicină/Anatomie, Facultatea de Medicină, Universitatea Finlandei de Est, P.O. Box 1627, Kuopio FI-70211, Finlanda; E-mailuri: if.feu.tneduts@oiplikim (M.K.); [email protected] (R.T.); [email protected] (M.T.); [email protected] (P.N.)

Markku Tammi

1 Facultatea de Științe ale Sănătății, Institutul de Biomedicină/Anatomie, Facultatea de Medicină, Universitatea Finlandei de Est, P.O. Box 1627, Kuopio FI-70211, Finlanda; E-mailuri: if.feu.tneduts@oiplikim (M.K.); [email protected] (R.T.); [email protected] (M.T.); [email protected] (P.N.)

Kirsti Rouvinen-Watt

4 Facultatea de Agricultură, Departamentul de Științe ale Plantelor și Animalelor, Universitatea Dalhousie, P.O. Box 550, Truro, NS B2N 5E3, Canada; E-mail: [email protected]

Toivo Halonen

5 Centrul de Laborator al Finlandei de Est (ISLAB), P.O. Box 1700, Kuopio FI-70211, Finlanda; E-mail: [email protected]

Petteri Nieminen

1 Facultatea de Științe ale Sănătății, Institutul de Biomedicină/Anatomie, Facultatea de Medicină, Universitatea Finlandei de Est, P.O. Box 1627, Kuopio FI-70211, Finlanda; E-mailuri: if.feu.tneduts@oiplikim (M.K.); [email protected] (R.T.); [email protected] (M.T.); [email protected] (P.N.)

2 Facultatea de Științe și Silvicultură, Departamentul de Biologie, Universitatea Finlandei de Est, P.O. Caseta 111, Joensuu FI-80101, Finlanda

Date asociate

Abstract

1. Introducere

Boala ficatului gras nealcoolic (NAFLD) este o povară majoră pentru sănătate în țările occidentale, afectând 20% -30% din populația generală [1,2]. În timp ce NAFLD este frecvent asimptomatic și relativ benign, se poate dezvolta în steatohepatită nealcoolică (NASH), care are potențialul de a evolua către ciroză și hepatocarcinom. NAFLD se caracterizează prin acumularea patologică de lipide în ficat în absența abuzului de alcool, dar patogeneza sa este încă înțeleasă în mod inadecvat. În general, acumularea de grăsime apare dintr-un dezechilibru între absorbția de lipide hepatice, oxidarea, exportul de lipide din ficat și lipogeneza de novo [3]. Aceasta a fost considerată prima lovitură în NAFLD care predispune ficatul la leziuni mediate de a doua lovituri, cum ar fi citokinele/adipokinele inflamatorii, disfuncția mitocondrială și stresul oxidativ, ducând la NASH și fibroză [4].

NAFLD este strâns asociat cu trăsături ale sindromului metabolic, cum ar fi obezitatea, rezistența la insulină, hiperlipidemia și hipertensiunea, dar poate apărea și în timpul foametei [1,2]. Patogeneza sa poate fi influențată de profilul acidului gras hepatic (FA) [5]. În general, raportul dietetic n-3/n-6 FA polinesaturat (PUFA) ar trebui să fie de aproximativ 1: 3, dar dieta modernă este bogată în n-6 PUFA și, în unele cazuri, raportul poate fi aproape de 1: 15 [2]. Acest lucru afectează echilibrul PUFA n-3/n-6 al corpului și natura eicosanoizilor sintetizați din precursorii lor 20: 5n-3 (EPA) și 20: 4n-6 (ARA), ca n-3 și n-6 PUFA-urile sunt metabolizate competitiv pe aceeași cale [6]. În general, eicosanoidele derivate din ARA sunt proinflamatorii și protrombotice, iar cele din EPA antiinflamatoare și antitrombotice. În ceea ce privește hepatologia, NAFLD se caracterizează printr-o epuizare a lanțului lung (LC) n-3 și n-6 PUFA (ARA, EPA și 22: 6n-3 [DHA]) din ficat și prin scăderea ficatului și țesutul adipos n-3/n-6 raporturi PUFA [5,7].

Dietele cu niveluri ridicate de FA saturată (SFA) și zaharoză și cele care conțin acid linoleic conjugat t10, c12 (CLA) au fost steatogene la rozătoare [8,9,10], iar aportul ridicat de SFA a promovat progresia NASH către fibroză [11] . Pacienții cu NAFLD pot consuma mai puțin pește și mai multă carne comparativ cu subiecții cu ficat normal [12]. Mai mult, dieta pacienților cu NASH a fost săracă în PUFA și fibre, dar bogată în SFA și colesterol [13] și, conform unui alt studiu, dieta lor conținea mai puțini carbohidrați și proteine ​​și mai multe grăsimi totale, FA mononesaturate (MUFA) și n -6 PUFA cu un raport PUFA n-3/n-6 mai mic [14]. S-a observat că fibroza și inflamația hepatică sunt concomitente cu concentrații serice mai mari de hialuronan (acid hialuronic, HA) [15] și s-a stabilit că pacienții diabetici cu boală hepatică grasă au niveluri mai mari de HA în circulație decât non-diabeticii [16]. . HA crește rapid în diferite stări inflamatorii, cum ar fi infecțiile bacteriene și virale, inflamația autoimună și tulburările metabolice, precum și în condițiile cu activare a țesutului conjunctiv datorită diferiților stimuli [17,18,19].

În prezent, nu există un consens cu privire la posibilele tratamente nutriționale sau medicale ale NAFLD [2]. În plus față de modificările dietetice, pierderea în greutate, exercițiile fizice și tratamentul tulburărilor coexistente, studii recente pe modele animale sugerează că suplimentele n-3 PUFA cu EPA și DHA ar putea fi remedii promițătoare pentru a reduce steatoza hepatică, pentru a îmbunătăți sensibilitatea la insulină și pentru a reduce inflamație și stres oxidativ. De exemplu, administrarea orală de EPA a ameliorat acumularea de grăsime hepatică la șoareci (Mus musculus) care au alimentat o dietă în stil occidental prin reglarea în jos a expresiei mai multor gene lipogene [8]. LC n-3 PUFA ar putea crește, de asemenea, oxidarea FA prin activarea factorului de transcripție al receptorului α activat de proliferatorul peroxizomului [20,21]. La pacienții cu NAFLD, suplimentarea prelungită cu PUFA n-3 a îmbunătățit sensibilitatea la insulină și caracteristicile ultrasonografice ale ficatului [22,23,24].

2. Secțiunea experimentală

Tundra voles Microtus oeconomus (n = 40) au fost obținute din colonia de laborator a Universității din Finlanda de Est. Au fost întreținute într-o cameră întunecată cu iluminare de la 0700 la 2100 h (14L: 10D) la 20 ± 1 ° C și adăpostite separat în cuști din plastic cu fund solid (42 × 22 × 15 cm) cu așchii de lemn pentru așternut și acces gratuit la apă și o dietă granulată (Avelsfoder pentru șobolan și mosc R36; 18,5% proteine, 4,0% grăsimi, 55,7% carbohidrați, 301 kcal energie metabolizabilă/100 g, Lactamin, Stockholm, Suedia). Experimentul a fost autorizat de Comitetul Național Finlandez pentru Experimentarea Animalelor (numărul deciziei ESLH-2009-08219/Ym-23, data aprobării 28/10/2009) și a respectat legile actuale din Finlanda.

Volele au fost împărțite în două grupuri care au fost hrănite timp de opt săptămâni cu două diete experimentale diferite (Laboratoarele Harlan, Madison, WI, SUA; Tabelul 1). Compoziția dietelor a fost altfel similară, dar dieta 1 conținea 6,5% untură de porc ca sursă primară de lipide (Lard voles), în timp ce dieta 2 conținea 6,5% ulei de semințe de in (semințe de in) obținând profile dietetice FA clar diferite. Ambele diete au fost suplimentate cu ulei de soia (1,5%) pentru a asigura disponibilitatea de ALA esențială pentru moliile hrănite cu untură. Dietele au fost stocate la -50 ° C și numai porțiunea necesară a fost decongelată săptămânal. După opt săptămâni, ambele grupuri dietetice au fost împărțite în patru grupuri de studiu de cinci animale (doi până la trei bărbați și doi până la trei femele; Tabelul 2) după cum urmează: hrăniri controlate (Lard C, Lin C); mâncăruri lipsite de alimente timp de 18 ore (Untură F, In F); mâncăruri lipsite de alimente timp de 18 h și alimentate timp de 24 h (Lard F + RF1d, In F + RF1d); și mâncăruri lipsite de alimente timp de 18 ore și alimentate timp de șapte zile (Lard F + RF7d, Flax F + RF7d). Alimentarea timp de una sau șapte zile (1dRF, 7dRF) a fost efectuată cu aceleași diete utilizate înainte de perioada de post.