• Găsiți acest autor pe Google Scholar
  • Găsiți acest autor pe PubMed
  • Căutați acest autor pe acest site
  • Pentru corespondență: [email protected]

ABSTRACT

Boala hepatică alcoolică (ALD) și, din ce în ce mai mult, boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) sunt cauze frecvente ale bolii hepatice avansate în multe țări dezvoltate, inclusiv în Marea Britanie. Ambele boli împărtășesc istorii naturale paralele, trecând de la steatoză, la steatohepatită și fibroză/ciroză; și se caracterizează prin variații substanțiale interindividuale în evoluția bolii. Acest articol va oferi o imagine de ansamblu asupra mecanismelor bolii, modificatorilor genetici și managementului, concentrându-se în principal pe NAFLD, stabilind în același timp paralele între cele două condiții, acolo unde este cazul.

prezentare

Introducere

După cum a subliniat recentul raport al Comisiei Lancet, mortalitatea și morbiditatea asociate ficatului cresc într-un ritm alarmant. 1 În Marea Britanie, în timp ce ratele standardizate de mortalitate pentru alte cinci afecțiuni (boli ischemice ale inimii, accident vascular cerebral, boli respiratorii și cancer) sunt stabile sau în scădere, rata bolilor hepatice a crescut cu mai mult de 400% din 1970 și continuă să crească . 1 Din punct de vedere istoric, boala hepatică a fost atribuită în principal cauzelor infecțioase, predominant sub formă de hepatită virală și consum de alcool. Cu toate acestea, pe măsură ce epidemia de obezitate, diabetul zaharat de tip 2 (T2DM) și sindromul metabolic se răspândește, boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) începe să depășească aceste alte cauze și poate deveni cea mai frecventă cauză a bolilor hepatice la nivel mondial. În plus, NAFLD este recunoscut ca fiind un factor de risc independent, nu numai pentru boala hepatică progresivă, ci și pentru dezvoltarea T2DM și a bolilor cardiovasculare (revizuit 3). NAFLD poate fi, prin urmare, considerată manifestarea hepatică a sindromului metabolic4, care este o constelație de factori de risc cardiovascular care cuprind un indice crescut de masă corporală (IMC), circumferința taliei, tensiunea arterială, trigliceridele și glucoza de repaus alimentar. 3.5

NAFLD și ALD sunt ambele procese steatohepatitice și au multe caracteristici comune. Progresele în înțelegerea mecanismelor patogene care favorizează progresia de la steatoză la steatohepatită și fibroză în NAFLD oferă, de asemenea, noi perspective asupra proceselor care pot opera în ALD. Într-adevăr, se pare că patogeneza ALD și NAFLD poate converge pentru a urma o cale distructivă comună către ciroză și, în anumite circumstanțe, asupra carcinomului hepatocelular (HCC). 6 Această asemănare a deschis calea pentru noi linii de cercetare, traducând descoperirile din NAFLD în ALD; în cele din urmă, se speră că aplicarea clinică a acestor descoperiri va contribui la gestionarea mai eficientă a ambelor afecțiuni.

Apărând pe un fundal de obezitate și rezistență la insulină, NAFLD este un spectru de boli care cuprinde acumularea de grăsime hepatică (steatoză simplă), până la inflamația hepatocitelor și necroză (steatohepatită nealcoolică (NASH)), și până la fibroză și ciroză. 4 Definiția acceptată a NAFLD este acumularea de grăsime în> 5% hepatocite observate la examenul histologic, când au fost excluse toate celelalte cauze ale steatozei. 4 Efectele nocive ale consumului excesiv de alcool sunt bine documentate, iar fibroza și ciroza sunt rezultatul familiar al consumului excesiv de alcool cronic, zilnic. 1 Histologic, există puține diferențe între aparițiile steatozei alcoolice și nealcoolice și steatohepatitei, astfel încât diagnosticul specific de NAFLD versus ALD se face clinic, pe baza recunoașterii trăsăturilor asociate ale sindromului metabolic (T2DM, obezitate, hipertensiune și dislipidemie) și excluderea consumului zilnic de alcool peste 20 g pentru femei și 30 g pentru bărbați.

Deși NAFLD este o afecțiune frecventă, care afectează până la 25% din populația Regatului Unit, doar o proporție relativ mică de pacienți va progresa dincolo de steatoză la steatohepatită, fibroză, ciroză și/sau HCC. 4 Ceea ce conduce progresul către stări de boală mai avansate a fost centrul multor activități de cercetare, deoarece poate ghida stratificarea individualizată a riscului în clinică. 7 În timp ce înțelegerea noastră despre patogeneza NAFLD este încă incompletă, cercetările au dezvăluit noi perspective promițătoare asupra mediatorilor de mediu și genetici ai progresiei bolii, descoperind mecanisme comune ale bolii și gene specifice asociate bolii avansate atât în ​​NAFLD, cât și în ALD. Factorii care determină pacienții să dezvolte ciroză în NAFLD sunt probabil și aceiași factori care contribuie la progresia bolii ca o consecință a consumului excesiv de alcool.

Epidemiologie

În Marea Britanie, mortalitatea și morbiditatea asociate bolilor hepatice sunt în tendințe ascendente, prezicând o povară semnificativă de sănătate precară și cereri în creștere pentru NHS. 1 Există o relație consistentă între deprivarea socioeconomică, obezitatea și bolile hepatice, zonele cu cea mai mare deprivare având și cele mai ridicate rate de boli hepatice datorate ALD și NAFLD. 8 În general, mai multe decese legate de ficat sunt atribuite ALD decât NAFLD, 8 totuși prevalența în creștere a NAFLD reflectă creșterea obezității, a sindromului metabolic și a T2DM. 9 Este de remarcat faptul că există o interacțiune semnificativă între IMC și leziuni hepatice atribuite consumului ridicat de alcool, cu un risc relativ crescut de 5,5 ori în decesul cauzat de ficat observat la consumatorii supraponderali care consumă> 15 unități/săptămână și astfel cele două afecțiuni pot fi greu de separat. 10

Pacienții cu sindrom metabolic prezintă semnificativ mai multe grăsimi hepatice decât cei fără, chiar și atunci când vârsta, sexul și IMC sunt controlate. 5 Estimările prevalenței NAFLD variază atât în ​​funcție de populația studiată (de exemplu, studii care utilizează pacienți cu etnii diferite, sex și comorbidități), cât și sensibilitatea tehnicii de diagnostic utilizate. 4,11,12 Deoarece un diagnostic definitiv necesită în mod optim o biopsie hepatică și o analiză histologică pentru a detecta steatohepatita, au existat dificultăți în cuantificarea cu precizie a ratelor de prevalență a populației. Studii de cohortă la scară largă, cum ar fi studiul Dallas Heart și studiul italian Dionysus, utilizând modalități neinvazive sensibile, cum ar fi tomografia computerizată (CT), spectroscopia de rezonanță magnetică a protonilor (1 H-MRS) sau imagistica prin rezonanță magnetică (RMN), raportează cifre de 25-30%, astfel prevalența NAFLD în țările occidentale este estimată la aproximativ 20-30%. 9.13 Biochimia hepatică se corelează slab cu prezența NAFLD sau, într-adevăr, cu severitatea bolii și, prin urmare, poate subestima prevalența. 14.15

Mecanisme de boală

Căile inflamatorii sunt complexe și implică mulți actori cheie diferiți, inclusiv citokine, adipokine, receptori nucleari, stres oxidativ, mitocondrii, hepatocite, adipocite și alte tipuri de celule. Există dovezi în creștere care sugerează că progresia către steatohepatită are loc ca urmare a esterificării reduse a acizilor grași din ficat, cu o deviere preferențială către căile oxidative. 22 Oxidarea acizilor grași produce specii reactive de oxigen creând stres oxidativ, care este un factor declanșator pentru răspunsurile imune inflamatorii, recrutarea citokinelor și mediatori imuni ai inflamației, necrozei și apoptozei. Ce factori mediază devierea acizilor grași departe de răspunsul adaptiv și protector, care este esterificarea și depozitarea ca trigliceride, către o cale de oxidare și, astfel, stresul și inflamația oxidativă, rămâne evaziv.

După inflamație și leziuni celulare, fibroza este următorul pas în progresia bolii, celulele stelate hepatice (HSC) având rolul principal. HSC-urile activate sunt responsabile pentru depunerea matricei de colagen și formarea țesutului cicatricial ca răspuns la leziuni hepatice și, prin urmare, sunt agenți primari ai fibrogenezei în ficat. 23

Factori de mediu

NAFLD și ALD sunt trăsături complexe de boală care se dezvoltă printr-o combinație de factori de mediu (dietetici) și genetici. Foarte important, atunci când obezitatea și consumul ridicat de alcool coexistă, există un efect sinergic semnificativ, cu o creștere a riscului relativ excesiv de boli hepatice, care îl depășește pe cel singur. 10 Aceasta implică faptul că, pe fondul creșterii adipozității în întreaga populație din Marea Britanie, mai mulți indivizi care au avut un nivel limită sau un nivel ridicat de consum de alcool pot dezvolta boli hepatice progresive din cauza bolii hepatice grase cu „etiologie duală”. O dietă bogată în grăsimi, bogată în zahăr, primește multă atenție pentru contribuția la obezitate și sindromul metabolic și, prin urmare, este un factor de risc pentru NAFLD; deși orice exces caloric va fi contributiv. De asemenea, este important să recunoaștem că starea nutrițională la capătul opus al spectrului, sub formă de malnutriție, apare frecvent la mulți pacienți dependenți de alcool și, prin urmare, poate coexista cu ALD. 25 Alți factori de mediu care s-au raportat a fi corelați cu progresia bolii în NAFLD includ apneea obstructivă în somn 26 și constituirea microbiomului intestinal. 27

Factori genetici

Modificatori genetici asociați cu NAFLD. Numeroși modificatori genetici au fost asociați cu progresia NAFLD de la steatoză la fibroză avansată și ciroză. Dintre acestea, cele mai bine validate sunt PNPLA3 și TM6SF2, care au fost asociate cu toate etapele pentru progresia bolii. * Identificat cu studiile genetice GWAS care nu sunt candidate. GWAS = studiu de asociere la nivel de genom; NAFLD = boală hepatică grasă nealcoolică; NASH = steatohepatită nealcoolică; PNPLA3 = domeniu de fosfolipază asemănător patatinei care conține 3; TM6SF2 = membrană superfamiliară 2 transmembranară 6.

O altă variantă genetică identificată recent de GWAS ca având o asociere puternică cu NAFLD și progresia bolii spre fibroză și ciroză este membrul 2 de superfamilie transmembranar 6 (TM6SF2) (rs58542926 c.449 C> T, E167K). Această genă pare să joace un rol în homeostazia lipidică, varianta mai puțin frecventă fiind asociată cu o acumulare crescută de grăsime hepatică, dar cu o scădere a nivelurilor serice libere de lipide, reducerea lipoproteinelor cu densitate foarte mică circulantă și riscul scăzut al bolilor cardiovasculare. 36.37 TM6SF2 poate influența dacă consecințele sindromului metabolic se vor manifesta ca leziuni hepatice sau cardiovasculare ale organului final și a fost descris ca un „regulator principal al rezultatului sindromului metabolic”. 38 Lucrările ulterioare pentru a înțelege rolul fiziologic și fiziopatologic al TM6SF2 sunt în curs.

Perspective clinice

Un algoritm utilizat pentru stratificarea riscului clinic al NAFLD în centrul nostru. BCV = boli cardiovasculare; FLI = indice de ficat gras; HCC = carcinom hepatocelular; NAFLD = boală hepatică grasă nealcoolică; NFS = scor de fibroză NAFLD; VAN = valoare predictivă negativă; PPV = valoare predictivă pozitivă.

Principiile cheie pentru tratamentul și gestionarea ALD și NAFLD încep cu modificări ale stilului de viață, respectiv vizând abstinența din alcool și pierderea în greutate prin restricție dietetică. În NAFLD, dieta și exercițiile fizice sunt modificatori importanți ai greutății corporale și rezistenței la insulină, contribuind la îmbunătățirea riscului cardiovascular, steatoza și inflamația, deși dovezile unui impact asupra fibrozei sunt mai puțin puternice. 44 Având în vedere că mulți pacienți cu NAFLD vor muri de boli cardiovasculare, tratamentul pentru reducerea riscului cardiovascular prin abordarea controlului diabetic, a hipertensiunii și a dislipidemiei sunt de o importanță majoră (Fig. 3). Statinele sunt, în general, considerate sigure în NAFLD. Deși metformina are efecte benefice limitate asupra progresiei fibrozei în NAFLD, 45 de date longitudinale sugerează că poate reduce riscul de HCC cu până la 7% pe an. 46 Utilizarea glitazonelor este evidențiată pentru a îmbunătăți steatoza, inflamația și, eventual, fibroza. 45 Există mai multe studii în curs de desfășurare care explorează utilizarea unei varietăți de agenți noi care vizează diverse situri din patogeneza NAFLD și NASH și oferă perspectiva unor terapii îmbunătățite orientate spre ficat în viitorul apropiat.

Priorități de management în NAFLD. În prezent, nu există tratamente medicale autorizate pentru NAFLD. Prima prioritate este pierderea în greutate prin schimbarea stilului de viață (dieta și exercițiile fizice). Trebuie utilizate terapii medicale care vizează caracteristici individuale ale MetS, selectându-le pe cele care pot avea efecte benefice suplimentare hepatice pe baza dovezilor actuale. GLP-1 = peptidă-1 asemănătoare glucagonului; HCC = carcinom hepatocelular; MetS = sindrom metabolic; NAFLD = boală hepatică grasă nealcoolică; NASH = steatohepatită nealcoolică; T2DM = diabet zaharat de tip 2.

Sumar si CONCLUZII

Pe scurt, ALD și NAFLD sunt provocări semnificative în practica clinică de zi cu zi. Ambele prezintă variații substanțiale interindividuale în rezultatele bolii și împărtășesc multe caracteristici patogene comune. Se fac progrese substanțiale în înțelegerea patogeniei bolii. Cercetările actuale, în special în NAFLD, se concentrează pe tehnici îmbunătățite pentru stratificarea riscului pacientului și dezvoltarea de terapii țintite pentru a preveni progresia către boli hepatice avansate.