Graziana Colaianni

1 Departamentul de Științe Medicale de Bază, Neuroștiințe și Organe de Sens, Universitatea din Bari, Bari, Italia

oxitocina

Li Sun.

2 Programul Mount Sinai Bone, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, SUA

Mone Zaidi

2 Programul Mount Sinai Bone, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, SUA

Alberta Zallone

1 Departamentul de Științe Medicale de Bază, Neuroștiințe și Organe de Sens, Universitatea din Bari, Bari, Italia

Abstract

Implicarea oxitocinei (OT) în metabolismul osos este un domeniu interesant de cercetare care a obținut recent rezultate remarcabile. Mai mult, mai multe linii de dovezi au demonstrat în mare măsură că VT participă și la reglarea metabolismului energetic. Prin urmare, s-a stabilit recent că hormonul hipofizar posterior OT reglează direct masa osoasă: șoarecii lipsiți de receptor OT sau OT prezintă osteopenie severă, cauzată de formarea osoasă afectată. Administrarea OT normalizează osteopenia indusă de ovariectomie, adipozitatea măduvei osoase, greutatea corporală și depozitele de grăsime intra-abdominale la șoareci. Acest efect este mediat prin inhibarea diferențierii precursorului adipocitelor și reducerea dimensiunii adipocitelor. Rolul rafinat al VT în reglarea conexiunii os-grăsime adaugă o altă etapă importantă dovezilor biologice care susțin existența unei relații strânse între țesutul adipos și schelet.

Introducere

Îmbătrânirea este asociată cu o incidență mare pentru a dezvolta atât obezitate, cât și osteoporoză (1), care sunt adesea condiții patologice simultane care derivă dintr-un echilibru modificat între celulele grase și osoase din măduva osoasă. În perioada menopauzei, apare în mod dramatic debutul sau agravarea obezității și a osteoporozei. Mai multe strategii farmacologice exercită efecte opuse asupra grăsimii versus masa osoasă. De exemplu, tratamentul de înlocuire a hormonilor sexuali sa dovedit a fi eficient în atenuarea pierderii osoase (2, 3) și inversarea obezității legate de menopauză (4). La fel, dar cu efect opus, terapia cu glucocorticoizi ar putea afecta remodelarea osoasă (5-7) și crește obezitatea (8) sau infiltrarea măduvei osoase de către adipocite (1). Studiile în desfășurare privind echilibrul diferențierii adipoase și celulare osoase în măduva osoasă au stabilit în mod clar o asociere negativă între grăsime și masa osoasă. Adipocitele și osteoblastele provin dintr-un precursor mezenchimal comun care se poate diferenția și în alte tipuri de celule, dar, între diferitele destine, diferențierea adipocitelor sau a osteoblastelor devine de o relevanță deosebită, deoarece factorii care permit osteoblastogeneza inhibă adipogeneza și invers.

Mai mult, mai multe rapoarte au demonstrat că adipocitele exprimă receptori OT (OTR) (18, 19). Elabd și colab. (19) au identificat OTR ca un potențial regulator al echilibrului osteoblast/adipocit în celulele stem umane multipotente derivate din adipoză (hMADS). Atât OT, cât și carbetocina (un analog OT stabil) au modulat negativ adipogeneza, promovând în același timp osteogeneza atât în ​​celulele hMADS, cât și în celulele stromale mezenchimale ale măduvei osoase umane (19).

În special, un alt studiu recent al lui Elabd și al colegilor (20) a relevat că OT acționează direct asupra celulelor stem musculare, exercitând efecte pro-miogene mediate de semnalizarea MAPK/ERK. În plus, autorii au raportat că nivelurile plasmatice ale OT și expresia OTR în celulele stem musculare scad dramatic în timpul îmbătrânirii, demonstrând că OT are un rol esențial și în homeostazia țesutului muscular scheletic (20).

Scopul principal al cercetărilor asupra fiziologiei OT a fost acela de a aduna noi perspective asupra conexiunii os - grăsime - mușchi, pentru a preveni și trata bolile legate de comunicarea alterată între aceste țesuturi. De exemplu, în timpul îmbătrânirii, lipsa de mobilitate cauzată de scăderea masei musculare ar putea exacerba obezitatea și/sau osteoporoza și invers. Pe de altă parte, obezitatea duce și la tulburări metabolice, care, la rândul lor, stimulează risipa musculară și pierderea osoasă. Deși potențialul terapeutic al OT pentru tratarea stărilor musculo-scheletice și metabolice la om rămâne să fie determinat, datele din modelele de rozătoare cu deficit de OT au dezvăluit rezultate încurajatoare (Tabel (Tabelul 1 1).

tabelul 1

Fenotip șoareci.

OT -/- OTR -/- șoareci (masculi și femele)
Fenotipul țesutului ososOsteopenic (la naștere; se agravează odată cu vârsta)
Fenotipul țesutului adiposFurtun (debut tardiv)
Fenotipul țesutului muscularSarcopenic (debut precoce)

Sinteza OT periferică în măduva osoasă este mediată de estrogen

Dependența de estrogeni a OT și a sintezei receptorilor săi (21-23) a extins și mai mult importanța rolului biologic OT/OTR. VT este sintetizat local în mai multe organe (24-26) și, la fel ca în alte țesuturi, estrogenul stimulează producția de VT în os (23). 17β-estradiolul stimulează producția de OT în osteoblaste prin fosforilarea Erk, urmând o cale non-clasică, independentă de ERE. Legarea 17β-estradiolului la receptorii estrogeni ai membranei celulare (ER), mai degrabă decât ER nucleari, este necesară pentru a induce sinteza OT. Astfel, s-a dovedit că analogul relativ impermeabil la celule al conjugatului 17β-estradiol - BSA este eficient în stimularea fosforilării Erk1/2 în decurs de 3 minute și exprimarea OT în decurs de 2 ore (23). Dimpotrivă, 17β-estradiolul nativ, dar nu conjugatul estradiol - BSA, a crescut expresia OTR la

6 h, indicând faptul că inducerea OTR de către estrogen are loc printr-un mecanism genomic tradițional (23). Acest circuit local de OT produs în os, ca răspuns la estrogen, acționează asupra OTR pentru a stimula eliberarea OT suplimentară, care îmbunătățește acțiunea estrogenului (23).

OT reglează direct homeostazia osoasă

Creșterea maximă a oaselor fetale și postnatale are loc în ultima fază a sarcinii și alăptării, când mama pierde

120 g de calciu din scheletul ei (27). În timpul transferului intergenerațional de calciu, scheletul fetal este mineralizat în detrimentul mamei. Această pierdere osoasă a fost cuantificată ca 1-3% pe lună, deci mult mai mare decât 1-3% din pierderea osoasă pe an, afectând femeile cu osteoporoză postmenopauză (28). Dovezile experimentale, care demonstrează o acțiune directă a OT asupra scheletului în timpul sarcinii și alăptării, au arătat că acest hormon joacă un rol important în orchestrarea transferului intergenerațional de calciu (29). Puii de la mame cu deficit genetic de OT au prezentat schelete aparent normale, fără defecte ale osului/cartilajului și orice diferență în fracțiunea de volum osos (BV/TV) a osului trabecular. În schimb, creșterea numărului trabecular, scăderea spațierii trabeculare și nu s-au găsit modificări ale grosimii trabeculare (29). Cu toate acestea, constând în BV/TV neschimbat, chiar și în fața unui număr mai mare de trabeculare, acest rezultat a sugerat că la puii OT -/- fiecare trabecula a fost mai puțin mineralizată decât în ​​tipul sălbatic (29).

OT inversează câștigul de masă grasă indus de ovariectomie

Câteva linii de dovezi au demonstrat că semnalul OT și homeostazia energetică sunt deseori corelate (31, 32). După consumul de alimente, s-a găsit un vârf al nivelurilor de OT circulante pe o perioadă de 24 de ore la șoareci (31), iar expresia hipotalamică a ARNm a OT a scăzut odată cu repausul alimentar și, ulterior, a fost recuperată la reîncărcare (32). De remarcat, obezitatea hiperfagică a șoarecilor haploinsuficienți simpli 1 (Sim1) a fost explicată prin expresia OT redusă (33), al cărei fenotip obez poate fi salvat cu tratament OT (33). Pacienții umani care suferă de hiperfagie și obezitate, cum ar fi cei afectați de mutația genei SIM1 (34) și de sindromul Prader-Willi (35), au redus numărul și dimensiunea neuronilor OT în nucleul paraventricular al hipotalamusului. Cu toate acestea, VT poate afecta și masa corporală independent de reducerea aportului de alimente. În consecință, șoarecii nul OTR dezvoltă obezitate cu debut tardiv caracterizată prin creșterea tamponelor de grăsime abdominală, chiar și în fața aportului zilnic neschimbat de chow (36). Date de la Elabd și colab. a arătat că pierderea osoasă indusă de hipogonadă și creșterea masei grase au fost legate de nivelurile circulante scăzute ale OT și că restabilirea nivelurilor de OT ar putea inversa creșterea osteopeniei și a masei grase la șoarecii OVX, utilizată ca model animal care imită menopauza.

Este bine cunoscut faptul că șoarecii OVX câștigă greutate corporală după operație și prezintă o creștere a masei grase intra-abdominale. Șoarecii OVX tratați cu OT au prezentat o reducere semnificativă a greutății corporale în comparație cu șoarecii tratați cu vehicul. Interesant este că OT nu a afectat în mod semnificativ greutatea corporală a șoarecilor acționați de Sham. De remarcat, tratamentul OT a fost mai puțin eficient în scăderea greutății corporale comparativ cu efectele destul de mari asupra parametrilor osoși (37). Mai mult, trigliceridele plasmatice și hepatice, precum și toleranța la glucoză nu au fost afectate de tratamentul OT. Interesant, în concordanță cu normalizarea masei grase corporale, secreția de insulină a fost normală, sugerând că OT ar putea proteja împotriva rezistenței la insulină indusă de ovariectomie. Nivelurile circulante de osteocalcină și forma sa subcarboxilată nu au fost modificate după tratamentul OT după ovariectomie, indicând astfel că osteocalcina nu este implicată în semnalizarea OT în țesutul adipos (37). În cele din urmă, observațiile că tratamentul OT nu a redus în mod semnificativ dimensiunea adipocitelor, în depozitele de grăsimi hipertrofice induse de ovariectomie, sugerează că OT a dus la o reducere a masei grase, în principal printr-o scădere a formării de noi adipocite, mai degrabă decât o scădere a hipertrofiei adipocitelor ( 37).

Concluzie

Menopauza, caracterizată prin fragilitate ridicată a scheletului și adesea însoțită de adipozitate crescută, este o povară grea la nivel mondial pentru sănătatea publică. Osteoblastele și adipocitele, celulele de construcție ale țesutului osos și adipos, împărtășesc o origine comună și, de-a lungul vieții, prezintă o relație inversă în procesele lor de diferențiere. Prin urmare, dezvoltarea de noi strategii terapeutice pentru tratarea osteoporozei și obezității ar putea necesita identificarea căilor de semnalizare care stimulează celulele stem mezenchimale spre osteogeneză în detrimentul adipogenezei. Având în vedere un potențial rol al VT de a schimba echilibrul în favoarea osteogenezei și împotriva adipogenezei, vor fi relevante investigații suplimentare pentru a determina dacă rezultatele obținute la rozătoare pot fi traduse la subiecți umani. Având în vedere că OT este un medicament aprobat de FDA, ar fi extrem de util ca agent anabolic scheletic pentru tratarea osteoporozei, dar ar putea avea și o utilitate potențială în tratarea obezității și a patologiilor legate de țesutul adipos. De remarcat, descoperirile recente care demonstrează că OT este necesară pentru regenerarea țesutului muscular și pentru homeostazie, au sugerat o nouă modalitate potențială de prevenire a sarcopeniei, care însoțește adesea osteoporoza și obezitatea în timpul îmbătrânirii.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.

Mulțumiri

Autorii sunt recunoscători MIUR pentru sprijin pentru subvenții, și anume PRIN către AZ și NIH pentru sprijin pentru subvenții, și anume, DK80459 către MZ și SL, AG40132 și AG23176 către MZ.