1 Departamentul intern, Spitalul de Segovia, Segovia, Spania

absenței

2 Departamentul intern, Spitalul Universitario Río Hortega, Valladolid, Spania

3 Departamentul de patologie, Spitalul Universitario Río Hortega, Valladolid, Spania

Abstract

Studiile au stabilit o relație între disfuncția hipotalamo-hipofizară și apariția leziunilor hepatice, care poate evolua ocazional către ciroză. Pacienții cu hipopituitarism pot dezvolta un fenotip asemănător sindromului metabolic. Rezistența la insulină este principala axă fiziopatologică a sindromului metabolic și este factorul cauzal în dezvoltarea bolii hepatice grase nealcoolice (NAFLD). Prezentăm cazul unui pacient tânăr cu ciroză hepatică de etiologie necunoscută care a fost atribuită în cele din urmă panipopituitarismului.

1. Introducere

Studiile au stabilit o relație între disfuncția hipotalamo-hipofizară și apariția leziunilor hepatice, care poate evolua ocazional către ciroză. Pacienții cu hipopituitarism dezvoltă un fenotip asemănător sindromului metabolic, incluzând modificări hormonale secundare, obezitate centrală, rezistență la insulină, diabet zaharat, dislipidemie și, ocazional, hiperfagie [1, 2]. Rezistența la insulină este principala axă fiziopatologică a sindromului metabolic și este factorul cauzal în dezvoltarea bolii hepatice grase nealcoolice (NAFLD), care poate evolua independent de ciroza hepatică.

Prezentăm cazul unui pacient tânăr cu ciroză hepatică de etiologie necunoscută care a fost atribuită în cele din urmă panipopituitarismului.

2. Studiu de caz

Un tânăr de 24 de ani a frecventat spitalul nostru cu febră de două zile de evoluție însoțită de frisoane și durere abdominală periumbilicală, fără alte caracteristici clinice asociate, cu excepția episoadelor ocazionale de epistaxis și sângerări gingivale. Istoricul medical a fost remarcabil doar pentru hepatită în copilărie.

La internare, pacientul era conștient și orientat. Examenul fizic a relevat obezitate (indice de masă corporală [IMC] = 30), înălțime 174 cm, circumferință talie 117 cm, tensiune arterială sistolică 127 mmHg, tensiune arterială diastolică 75 mmHg, paloare cutanată-mucoasă, hepatomegalie (3 cm), hipermobilitate în membrele inferioare și macrodactilia, fără alte caracteristici remarcabile.

Testele de laborator au arătat leucocite 7,2 × 1000 /μL, hemoglobina 12,9 g/dL, volumul corpuscular mediu 88,5 fl și trombocite 98 × 1000 /μL. Coagularea și frotiurile de sânge au fost normale. Testele biochimice au arătat glucoză 97 mg/dL, HbA1c 4,3%, uree 43 mg/dL, colesterol total 201 mg/dL, trigliceride 125 mg/dL, acid uric 7,91 mg/dL, creatinină 1,6 mg/dL, bilirubină totală 1,29 mg/dL, calciu 9,9 mg/dL, transaminază glutamic-oxaloacetică (GOT) 30 U/L, transaminază glutamic-piruvică (GPT) 58 U/L, fosfatază alcalină 139 U/L, sodiu 141 mEq/L și potasiu 4 mEq/L.

Serologia pentru hepatita B și C, citomegalovirus și toxoplasmă a fost negativă. Testele autoimune au fost negative pentru anticorpii antinucleari, anticorpii anti-mușchi netezi și anticorpii antimitocondriale. Au fost excluse alte cauze ale bolilor hepatice cronice, cum ar fi boala hepatică indusă de medicamente și colestatica și boala metabolică (alfa-antitripsina (199 mg/dL), ceruloplasmina (38 mg/dL) și cuprul (127 mg/dL) ).

Testarea hormonală a arătat ACTH 14,5 pg/ml, GH Figura 1

Pacientul a primit terapie de substituție hormonală cu cortizol, hormoni tiroidieni și testosteron.

3. Relația dintre ciroză și panhipopituitarism

Primele cazuri care stabilesc o asociere între disfuncția hipotalamo-hipofizară și afectarea ficatului au fost raportate în 2004. Majoritatea cazurilor apar la copii sau adolescenți care prezintă disfuncție hipotalamică secundară leziunilor structurale precum asfixia perinatală și craniofaringioamele sau tulburări genetice precum boala Prader-Willi [ 1–3].

NAFLD afectează 20-50% dintre adulții din țările dezvoltate și include modificări histologice care variază de la steatoza simplă la steatohepatita nealcoolică (NASH) și ciroză. Steatoza simplă este adesea asociată cu obezitatea și se caracterizează prin acumularea de grăsimi în ficat, fără inflamație, și este considerată benignă [4].

NASH apare în 2-3% din cazuri și se caracterizează prin steatoză, inflamație și fibroză pericelulară care poate evolua spre ciroză și carcinom hepatocelular. Diagnosticul definitiv al NAFLD necesită o biopsie hepatică [4]. NAFLD se caracterizează prin rezistență la insulină, obezitate centrală și toleranță afectată la glucoză și este considerată o manifestare hepatică a sindromului metabolic. Prevalența crescută a obezității și diabetului a crescut incidența NAFLD, care este acum principala cauză a bolilor hepatice cronice în America de Nord [5].

Mai mult, pacienții cu hipopituitarism care au un deficit de hormon de creștere (GHD) și alte disfuncții hipotalamice prezintă un fenotip similar. Datorită similitudinii celor două fenotipuri, se presupune că pacienții cu disfuncție hipotalamo-hipofizară ar putea dezvolta boli hepatice.

4. Patogenia NAFLD

Patogeneza NAFLD este foarte complexă și implică diferite mecanisme care sugerează o asociere între țesutul adipos și ficat. Au fost propuse trei posibile mecanisme de bază: în primul rând, acumularea excesivă de lipide; în al doilea rând, un răspuns inflamator care determină apoptoza celulară; și, în al treilea rând, un defect probabil al răspunsului reparator la prejudiciul suferit. Deficiențele hormonale pot contribui la apariția oricăruia dintre aceste mecanisme.

Homeostazia lipidică modificată în ficat este un punct cheie în patogeneza NAFLD. Inițial, s-a crezut că nivelurile crescute de acizi grași liberi (FFA) au fost principala cauză a leziunilor celulare, datorită capacității lor de a induce apoptoza, care favorizează moartea hepatocitelor [6].

FFA circulant constituie 60% din grăsimea corporală și se corelează cu severitatea NAFLD. O analiză lipidomică de către Puri și colab. a arătat că, în ciuda conținutului crescut de lipide hepatice, nivelurile de FFA nu au fost modificate și au constatat concentrații ridicate de triacilglicerol și diacilglicerol cu ​​o creștere a FFA saturate, care sunt mai hepatotoxice [7]. Sunt implicate și alte anomalii ale lipidelor, cum ar fi creșterea colesterolului liber și reducerea fosfatidilcolinei [7].

Oxidarea FFA în hepatocite este principala sursă a speciilor reactive de oxigen (ROS). Atunci când producția de ROS depășește capacitatea antioxidantă a celulei, acest lucru provoacă leziuni ADN mitocondriale și nucleare, perturbarea membranei fosfolipidice și eliberarea de citokine proinflamatorii și produse toxice care perpetuează daunele, provocând moartea celulelor. Unele dintre aceste produse activează celulele stelate hepatice fibrogene și acest lucru continuă procesul inflamator [8].

Diferite citokine și adipokine, pe lângă factorii genetici, participă la patogeneza NAFLD. Factorul de necroză tumorală (TNF-α) este o citokină proinflamatorie care este indusă, parțial de FFA, și, experimental, pare să promoveze lipotoxicitatea hepatică [9]. Pacienții cu NASH au niveluri mai ridicate de TNF-α decât cele cu steatoză izolată, posibil cauzată de permeabilitatea intestinală crescută care permite un nivel ridicat de endotoxine în circulația sistemică și portală [10]. Dezechilibrul căii inflamatorii mediat de TNF-α este important în tranziția de la NASH la carcinomul hepatocelular.

Adiponectina, o adipokină cu proprietăți antiinflamatorii, sensibilizante la insulină și antifibrotice, este redusă la pacienții cu NASH și la cei cu obezitate viscerală și rezistență la insulină. Exercită un efect hepatoprotector prin inactivarea TNF-α sinteză.

Leptina, un hormon care reglează apetitul și metabolismul grăsimilor prin SNC, are un efect proinflamator și stimulează producția de adipocite de TNF-α. La modelele animale de ficat fibros sau gras, se comportă ca o citokină profibrotică, în timp ce la omul cu NAFLD se corelează cu severitatea fibrozei hepatice, indiferent de gradul de rezistență la insulină și IMC [2, 11]. La pacienții cu hipopituitarism și GHD, nivelurile de leptină sunt mai mari decât cele corespunzătoare obezității [12].

5. Rezistența la insulină și deficiențele hormonale

Rezistența la insulină este strâns legată de obezitatea viscerală și sindromul metabolic și este clar acceptată ca axă centrală a patogeniei NAFLD în contextul DM de tip 2 [13, 14]. Principalele modificări metabolice care stabilesc o relație între hipopituitarism și ciroză sunt rezistența la insulină, acumularea de trigliceride hepatice și stresul oxidativ crescut. În plus, GHD, factorul de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1) și alți factori precum gonadotropinele sau cortizolul sunt de asemenea implicați [15].

În condiții fiziologice, insulina suprimă lipoliza și producția de glucoză și promovează lipogeneza și absorbția, utilizarea și stocarea glucozei [16]. Rezistența la insulină favorizează mobilizarea și depunerea acizilor grași în afara țesutului adipos, reduce inhibarea lipolizei și crește de novo lipogeneza hepatică [17]. Crește expresia hepatică a proteinelor de transport ale acizilor grași și reesterificarea acestora [18] și produce alterări în receptorul de insulină și în transportorul GLUT 4 și în fosforilarea ambelor substraturi și a receptorilor de insulină. Acest lucru mărește stresul oxidativ, toxicitatea mitocondrială și dereglarea adipokinelor cu inflamația ulterioară și, în cele din urmă, fibroza [19].

GH și factorul de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1) par să joace un rol important în reglarea metabolismului lipidelor hepatice [20]. Mecanismul prin care deficiența lor contribuie la steatoza hepatică și fibroză nu este pe deplin cunoscut. Reducerea sau absența secreției de GH în hipofiza anterioară poate determina o reducere a secreției hepatice a IGF-1, care este secretată de hepatocite după stimularea de către GH. IGF-1 este un hormon catabolic care joacă un rol important în sinteza proteinelor și stimulează, de asemenea, secreția IGFBP-3 de către celulele Kupffer. Are efecte antifibrotice, protectoare celulare, asemănătoare insulinei. Prin urmare, absența sau reducerea secreției IGF-1 ar duce la creșterea producției hepatice de glucoză și ar favoriza rezistența la insulină periferică [21]. GH promovează lipoliza în țesutul adipos și secreția de lipoproteine ​​cu densitate foarte mică de către ficat și, prin urmare, nivelurile scăzute de GH favorizează hipertrigliceridemia severă în ficat [21].

Pacienții cu GHD au o infiltrare mai mare de grăsime decât cei fără această deficiență, iar pacienții cu NAFLD au niveluri mai scăzute de GH, deși acest lucru ar putea reflecta o scădere a GH din cauza obezității. Mai mult, se pare că nivelul de rezistență la insulină este mai mare la pacienții cu deficit de GH decât la persoanele sănătoase cu același IMC. Studiile au constatat că pacienții cu NAFLD au GH seric mai mic [22] și IFG-1 [23].

Deși GH este stimulantul major al sintezei IGF-1 în hepatocite, alte citokine, cum ar fi interleukina 1 beta (IL-1β), TNF-α, și interleukina 6 (IL-6), un inhibitor al secreției IGF-1 [21]. Bioactivitatea IGF-1 este, de asemenea, redusă prin niveluri ridicate de IGFBP1-2, care acționează în principal prin blocarea acțiunilor IGF-1 [24].

Boala hepatică cronică s-a datorat, prin urmare, deficitului de IGF-1 și rezistenței la GH, deoarece răspunsul hepatic la GH este diminuat în prezența bolii hepatice [25]. Fibroza hepatică este cauzată de activarea celulelor stelate hepatice care sunt activate de citokinele inflamatorii.

Au fost stabilite asociații între diferiți hormoni și NAFLD, deși datele clinice sunt rare și mai puțin validate. Există o asociere între steatoza hepatică și niveluri scăzute de testosteron, probabil din cauza creșterii IMC și a circumferinței taliei [26]. Terapia cu testosteron reduce acumularea de grăsime hepatică măsurată prin CT [27], în timp ce estrogenul pare să protejeze împotriva dezvoltării NAFLD [28]. Glucocorticoizii par să crească nivelul FFA și hipotiroidismul [29], în timp ce nivelurile scăzute de vitamina D [30] sunt asociate cu dezvoltarea NAFLD. Peptida asemănătoare glucagonului (GLP-1) este secretată de celulele L din intestinul subțire și reduce acumularea de lipide intrahepatice prin efectul său de incretină, crescând secreția de glucoză insulino-dependentă și o reducere a celulelor beta pancreatice și a apetitului [31].

La pacienții cu disfuncție hipotalamică și hipofizară, NAFLD se dezvoltă relativ rapid, cu o prevalență ridicată a cirozei și este o complicație gravă la pacienții cu deficiențe de GH, IGF-1 și IGFBP3.

6. Tratament

Terapia de substituție GH îmbunătățește procesul hepatic și dislipidemia și are un efect endotelial protector la pacienții cu deficit de GH, deși efectele sunt minore, probabil datorită persistenței rezistenței la GH. De asemenea, pare să aibă un efect direct sau indirect asupra reducerii stresului oxidativ hepatic. În plus, reduce nivelurile de proteină C-reactivă (CRP) și TNF-α, care joacă un rol important în inflamație și rezistența la insulină [20, 21].

Supraexprimarea sau suplimentarea IGF1 atenuează fibrogeneza la modelele de șoareci. Îmbunătățește funcția hepatocelulară, promovează regenerarea ficatului, reduce daunele oxidative crește albumina și are efecte protectoare asupra endoteliului și a celulelor vasculare. De asemenea, are efecte extrahepatice, cum ar fi aportul crescut de alimente, masa musculară, densitatea osoasă și funcția gonadică. Tratamentul cu IGF-1 uman recombinant, care pare să inverseze efectele fibrotice, începe să fie utilizat la pacienții cu ciroză, deși sunt necesare studii suplimentare privind utilizarea sa [24, 32].

Alte tratamente care vizează tratarea NASH sunt cele utilizate în tratamentul componentelor sindromului metabolic: hipertensiune, obezitate, dislipidemie și rezistență la insulină. Tratamente noi, cum ar fi inhibarea caspazei, agonismul/antagonismul sistemului adenozinic, PPAR alfa și delta, agonismul periferic al receptorului canabinoid 1, farnesoid x receptor agonism, anticorpi monoclonali la TNF-α, analogii hormonilor tiroidieni și modulația enzimatică sunt în curs de investigare [33].

Pacientul nostru a avut un deficit de GH, printre altele, în contextul hipopituitarismului cu obezitate abdominală. Rezistența la insulină și deficiențele hormonale au contribuit la dezvoltarea rapidă a cirozei, care s-a îmbunătățit odată cu terapia de substituție.

Interese concurente

Autorii declară că nu există niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.

Referințe