Abstract

  • AAR, vârsta de revenire a adipozității
  • apo, apolipoproteină
  • SNP, polimorfism cu un singur nucleotid
  • SSCP, polimorfism de conformare monocatenară
  • SREBF, element regulator al sterolului - gena proteinei de legare
  • SREBP, element regulator al sterolului - proteină de legare
  • UTR, regiune netradusă

Factorii de transcripție a elementelor de reglare a sterolului (SREBP) sunt regulatori principali ai metabolismului glucidelor și lipidelor (1,2). Au fost identificate trei izoforme: SREBP-1a și SREBP-1c, produse dintr-o singură genă denumită element regulator al sterolului - gena proteinei de legare (SREBF) -1 (de către promotori specifici și splicing alternativ) și SREBP-2, produs din o gene SREBF-2 separate (3,4). Mai multe studii au demonstrat funcții specifice izoformei în genele țintă transactivante (1). SREBP-1a activează genele căilor de sinteză a acidului gras și a colesterolului și este predominant în liniile celulare, splină și intestin. SREBP-1c este un activator transcripțional mai slab decât SREBP-1a datorită domeniului său de transactivare mai scurt, dar este izoforma majoră în ficat, mușchi și țesut adipos (1,5). SREBP-1c este reglementat în principal de mediul nutrițional. Grupul nostru și alții (2) au arătat că SREBP-1c mediază efectele transcripționale ale insulinei asupra genelor care codifică enzimele implicate în glicoliză, lipogeneză și gluconeogeneză. Omologul de șobolan SREBP-1c este, de asemenea, implicat în adipogeneză (6). Împreună, aceste descoperiri demonstrează că factorii de transcripție SREBP-1 joacă un rol cheie în homeostazia energetică.

asociate

Studiile de scanare a genomului au legat regiunea 17p11, cuprinzând locusul genei umane SREBF-1 (3), la concentrațiile plasmatice de leptină în familiile obeze americane (7) și la IMC într-o analiză combinată a patru grupuri etnice (8). O meta-analiză efectuată în patru ecrane europene la nivelul genomului a demonstrat legătura dintre regiunea 17p11.2-q22 și diabetul de tip 2 (9).

Am emis ipoteza că variațiile genetice ale genei SREBF-1 ar putea fi asociate cu obezitatea și/sau trăsăturile metabolice legate de obezitate, cum ar fi rezistența la insulină, diabetul de tip 2 și dislipidemia. Întreaga genă SREBF-1 a fost examinată la 40 de pacienți obezi fără legătură pentru detectarea polimorfismului cu nucleotide unice (SNP). Studiile de control de caz și asociere au fost efectuate în mari cohorte franceze obeze, diabetice și nonobeze nondiabetice.

Prezentul screening a identificat 19 polimorfisme (SNP1 până la SNP19) incluzând variantele raportate anterior (10.11) și 15 noi SNP (Fig. 1). Cinci SNP-uri au fost găsite doar la doi pacienți cu screening afro-caraibian și nu au fost studiați în cohorte caucaziene. Pentru studiul de asociere, am selectat șase SNP-uri pe baza frecvenței lor alelice sau a potențialului lor de a modifica expresia și funcția SREBP-1 după cum urmează: SNP1 (promotor 1a), SNP3 și SNP5 [5 ’regiune netradusă (UTR) exon 1a], SNP6 (promotor 1c), SNP7 (Pro197Leu, exon 3) și SNP17 (Gly952Gly, exon 18c).

Genotipurile și frecvențele alelice în grupurile obeze franceze și SU-VI-MAX (Suplimentare en Vitamine și Minéraux Antioxidant) sunt prezentate în Tabelul 1. Toate polimorfismele se află în echilibru Hardy-Weinberg în ambele populații. Pentru fiecare SNP, am denumit „alela 1” alela descrisă în secvența SREBF-1 publicată (NT010718.13), în timp ce am folosit „alela 2” pentru alela nou detectată. SNP1, SNP6 și SNP7 se caracterizează prin frecvențe alelice scăzute (alela 2 50%) și prezintă o frecvență scăzută a alelei 2 în grupul obez (Tabelul 1). SNP3 și SNP17 prezintă o asociere semnificativă cu obezitatea morbidă (P = 0,038 și P = 0,006). SNP17 este mai strâns asociat cu obezitatea într-un model de alelă dominantă 1 (P = 0,002). Purtătorii de alele 1 (genotipurile 1/1 și 1/2) au fost mai răspândiți în grupul obez comparativ cu grupul martor (65,8 față de 55,7%, P = 0,002; raport de cote 1,53, 95% CI 1,17-2,00). Am confirmat această asociere prin regresie logistică, luând în considerare variabile precum repartiția în vârstă și sex între grupurile obeze și nonobeze (P = 0,002).

Concentrațiile plasmatice ale trigliceridelor în grupul bărbaților obezi. Pentru fiecare SNP sau haplotip, numărul de pacienți pentru fiecare genotip este indicat sub bare. Toți pacienții tratați pentru dislipidemie de către medicamente au fost excluși din analiză. Un test statistic de regresie liniară a fost efectuat pe valori transformate în log, ajustate pentru vârstă, IMC și starea diabetului de tip 2. Valorile P provin din testul efectuat pe valorile transformate în jurnal, dar valorile netransformate apar în figură. Au fost luate în considerare două modele analitice: valorile P dintr-un model aditiv (efectul dozei de alelă) și valorile #P dintr-un model dominant alelei 2 sau HAP1. HAP2 este compus din alela 1 din șase SNP-uri (C/G/G/T/C/G), iar HAP1 alelă grupată 2 din SNP3, SNP5 și SNP17 (C/A/delG/T/C/C). TG, trigliceride.

Genotipuri și frecvențe alelice ale SNP-urilor selectate