Jacqueline K. Limberg

1 Departamentul de Anestezie, Clinica Mayo, Rochester, MN, SUA

3 Departamentul de Kinesiologie, Universitatea din Wisconsin - Madison, Madison, WI, SUA

Barbara J. Morgan

2 Departamentul de Ortopedie și Reabilitare, Universitatea din Wisconsin - Madison, Madison, WI, SUA

William G. Schrage

3 Departamentul de Kinesiologie, Universitatea din Wisconsin - Madison, Madison, WI, SUA

Abstract

Atât obezitatea, cât și sindromul metabolic sunt factori de risc importanți ai bolilor cardiovasculare. În această revizuire, vom explora ipoteza că adulții obezi tineri și adulții cu sindrom metabolic prezintă modificări ale reglării fluxului sanguin care apar înainte de apariția disfuncției cardiovasculare evidente.

Introducere

periferic

Controlul fluxului sanguin în vasculatura musculară scheletică este un echilibru între vasoconstricție și vasodilatație, cu scopul de a potrivi livrarea de oxigen cu cererea metabolică. Explorăm ipoteza că tinerii adulți obezi cu sindrom metabolic prezintă alterări sub-clinice în controlul neurovascular al circulației periferice, incluzând o activitate simpatică crescută, creșterea vasoconstricției locale și scăderea mecanismelor vasodilatatoare - care pot contribui la afectarea reglării fluxului sanguin în repaus și în răspuns la exercițiu.

Semnificația studierii obezității umane

Obezitatea modifică reglarea periferică a fluxului sanguin

Controlul local al fluxului sanguin în circulația mușchilor scheletici este un echilibru între vasoconstricție și vasodilatație, cu scopul de a corespunde livrării de oxigen și a cererii metabolice. Ca răspuns la stresul acut (de ex. Exerciții fizice), relația dintre fluxul sanguin și consumul de oxigen rămâne relativ constantă la persoanele sănătoase, astfel încât livrarea este proporțională cu cererea [Revizuit în (25, 29)]. Până de curând, foarte puține lucrări au evaluat modul în care controlul vascular poate fi modificat la oamenii obezi; cu toate acestea, modelele animale de obezitate și sindrom metabolic (de exemplu, obez Zucker Rat) susțin conceptul de reglare a fluxului sanguin afectat [Revizuit în (13)].

Creșterea vasoconstricției mediată simpatic în repaus în obezitate

Se știe că oamenii obezi și cei cu sindrom metabolic prezintă o activitate nervoasă simpatică musculară crescută, un factor fiziologic care a fost asociat cu rate crescute de morbiditate și mortalitate cardiovasculară (28). Mecanismele exacte din spatele acestei creșteri sunt necunoscute; cu toate acestea, poate apărea o creștere a activității simpatice ca răspuns la modificări ale compoziției corpului, modificarea semnalizării insulinei și/sau modificări ale reglării autonome centrale. Activarea cronică simpatică poate afecta cuplarea neurovasculară, rezultând modificarea eliberării neurotransmițătorului, numărul receptorului/afinitatea și/sau semnalizarea în mușchiul neted vascular. În concordanță cu acest concept, modelele animale ale sindromului metabolic prezintă o activitate simpatică crescută în plus față de vasoconstricția mediată de receptorul α-adrenergic bazat în comparație cu animalele de control sănătoase (37, 40).

Recent am căutat să traducem astfel de descoperiri la oameni. Datele din laboratorul nostru au arătat că adulții cu sindrom metabolic prezintă o activitate mai ridicată a sistemului nervos simpatic (așa cum este evaluat folosind tehnica microneurografiei, Figura 2A), precum și o mai mare reacție vasoconstrictoare la perfuzia intra-arterială a unui agonist al receptorului α2-adrenergic [Figura 2B, (35)]. Aceste date indică creșterea vasoconstricției mediată simpatic la adulții cu sindrom metabolic și sunt în concordanță cu rapoartele privind un sprijin simpatic mai mare al tensiunii arteriale la obezitatea umană (7). Rezultatele noastre (Figura 2C și 2D) sunt, de asemenea, în concordanță cu datele care demonstrează lipsa de reglare descendentă a receptorilor α1-adrenergici ca răspuns la o activitate simpatică crescută într-un model canin al sindromului metabolic (9).

Am observat o activitate mai ridicată a sistemului nervos simpatic (evaluată utilizând tehnica microneurografiei, Fig. 2A), precum și o mai mare reacție vasoconstrictoare la perfuzia intra-arterială a unui agonist al receptorului α2-adrenergic la adulții cu sindrom metabolic [* p Figura 2C, ( 6)]. În mod similar, bărbații în vârstă cu niveluri crescute de activitate a sistemului nervos simpatic sunt mai puțin receptivi la agoniștii α-adrenergici și, prin urmare, prezintă vasoconstricție mediată simpatic în timp de repaus în comparație cu adulții mai tineri (10). Mulți speculează că acesta este rezultatul creșterilor cronice ale activității simpatice și ale desensibilizării sau reglării descendente a receptorilor adrenergici. Interesant este că relația inversă dintre activitatea simpatică și vasoconstricția mediată α-adrenergică este absentă în sindromul metabolic uman (Figura 2D), subliniind faptul că sindromul metabolic uman este un fenotip fiziopatologic unic care nu poate fi descris doar ca „îmbătrânire vasculară precoce”. Având în vedere acest lucru, decuplarea între activitatea simpatică crescută și vasoconstricția în sindromul metabolic poate avea implicații importante în progresia către boli cardiovasculare evidente și diabet. În sprijinul acestei idei, lucrările anterioare au arătat că reacția α-adrenergică trebuie menținută în obezitatea sănătoasă (1), dar crescută odată cu diabetul de tip 2 (21).

Vasoconstricție mediată simpatic, exerciții și flux sanguin

Obezitatea și distribuția alterată a fluxului sanguin

În general, observațiile concrete privind distribuția fluxului la oameni sunt limitate; cu toate acestea, unele lucrări recente care utilizează tomografie cu emisie de pozitroni oferă o perspectivă asupra fluxului sanguin specific țesutului în timpul exercițiului. Această tehnologie determină modelele de flux pe baza cineticii unor trasoare specifice marcate cu radioizotopi în țesuturile de interes. Folosind tomografia cu emisie de pozitroni, cercetătorii au descoperit roluri importante pentru vasoconstricția mediată prin simpatie (19) și vasodilatația prin oxid nitric (20) în eterogenitatea fluxului sanguin în repaus și în timpul exercițiului. Împreună, aceste date susțin ideea că afectările funcției normale a sistemului nervos simpatic și/sau căile vasodilatatoare importante (de exemplu, oxidul nitric) pot contribui la afectarea distribuției eficiente a perfuziei tisulare (20). În concordanță cu aceasta, afectarea distribuției fluxului sanguin la șobolanul obez Zucker poate fi readusă la normal cu inhibarea farmacologică a vasoconstricției mediată simpatic (14). Prin urmare, inhibarea simpatică nu numai că îmbunătățește fluxul total, ci și îmbunătățește distribuția fluxului sanguin. Cu toate acestea, acest lucru este valabil numai în circulația proximală [la nivelul arteriolelor 1A-2A, (4, 14)] (Figura 4A și B).

Stresul oxidativ, inflamația și afectarea mecanismelor vasodilatatoare în obezitate

Obezitatea și sindromul metabolic: o afecțiune progresivă

Concluzie/rezumat

În concluzie, lăsăm cititorilor cu patru puncte de acasă:

Creșterea vasoconstricției mediată simpatic, pe lângă creșterea inflamației și/sau a stresului oxidativ, are un impact semnificativ asupra reglării fluxului sanguin local la adulții obezi și adulți cu sindrom metabolic și poate avea implicații importante pentru sănătatea vasculară generală la începutul procesului bolii.

Nici obezitatea, nici sindromul metabolic nu sunt o tulburare omogenă și, prin urmare, căutarea unei cunoașteri a fiziopatologiei acestor două condiții este dificilă din cauza severității variate și a ratelor incerte de progresie.

O serie complexă de modificări subtile, subclinice, susceptibile de a avea un impact mare asupra funcției vasculare, dar poate necesita timp pentru a se dezvolta și/sau necesita insulte multiple (adică comorbidități) pentru a progresa până la punctul de afectare evidentă. Astfel, indivizii pot prezenta mecanisme modificate de control vascular cu mulți ani înainte de manifestarea unei disfuncții evidente.

Activitatea fizică și/sau alte intervenții axate pe reducerea activității simpatice, stresului oxidativ și/sau inflamației sistemice sunt probabil ținte eficiente care ar putea atenua impactul obezității și al sindromului metabolic asupra sistemului cardiovascular și, la rândul său, să încetinească progresia către efecte devastatoare a bolilor cardiovasculare legate de obezitate.

Luate împreună, începem să stabilim o poveste emergentă în care diferențele în fluxul sanguin, heterogenitatea vasculară și sensibilitatea individuală la modificările sub-clinice au un impact semnificativ asupra controlului vascular. Aceste rezultate interesante oferă ample oportunități de a continua să exploreze interacțiunea complexă dintre mecanismele potențial disfuncționale în activitatea viitoare.

rezumat

Prezenta analiză explorează ipoteza că tinerii adulți obezi și adulții cu sindrom metabolic prezintă afectarea reglării fluxului sanguin periferic.

Puncte cheie

Reglarea fluxului sanguin în interiorul vasculaturii mușchilor scheletici implică un echilibru între vasoconstricție și vasodilatație, cu scopul de a potrivi livrarea de oxigen și cererea metabolică.

Chiar și mici afectări ale fluxului sanguin local al mușchilor scheletici pot avea consecințe negative asupra oxigenării musculare, reglării tensiunii arteriale, administrării glucozei și eliminării deșeurilor.

În această revizuire, subliniem modul în care creșterea vasoconstricției mediată simpatic, pe lângă creșterea inflamației și/sau a stresului oxidativ, are un impact semnificativ asupra reglării fluxului sanguin local la adulții obezi și adulții cu sindrom metabolic.

Mulțumiri

Multe mulțumiri lui Garrett Peltonen, Mikhail Kellawan, Sushant Ranadive și John-Roger Shepherd pentru editarea critică a manuscrisului. Mulțumiri suplimentare Jessica Danielson, Meghan Crain, Marlowe Eldridge, Lester Proctor, Joshua Sebranek, Benjamin Walker, John Harrell și Rebecca Johansson pentru asistență experimentală.

Dezvăluirea finanțării pentru această lucrare: Nimeni de dezvăluit.

Note de subsol

Conflicte de interes: Nu există conflicte de interese relevante.