Subiecte

Abstract

Prezentul studiu a urmărit să determine corelația dintre controlul stării nutriționale (CONUT) și prognosticul la pacienții cu cancer de sân rezecați. În total, au fost incluși 861 de pacienți cu cancer mamar cu rezecție chirurgicală la Spitalul West China al Universității Sichuan între 2007 și 2010. A fost evaluată relația dintre CONUT și diferiți factori clinicopatologici, precum și prognosticul. Rezultatele au arătat că valoarea limită optimă pentru CONUT pentru a prezice supraviețuirea la 5 ani a fost de 3 și CONUT a avut o zonă mai mare sub curba ROC (ASC) pentru supraviețuirea fără boală de 5 ani (DFS) și predicția supraviețuirii globale (OS) comparativ cu raportul limfocitelor neutrofile (NLR) și indicele nutrițional prognostic (PNI). CONUT ridicat a fost corelat semnificativ cu vârsta mai mare, afectarea ganglionilor limfatici, stadiul T avansat și tipul chirurgical. În analiza multivariată, pacienții cu CONUT-high au prezentat DFS și OS mai rău, în comparație cu pacienții cu CONUT-low. În concluzie, CONUT preoperator este un marker util pentru prezicerea rezultatelor pe termen lung la pacienții cu cancer mamar după rezecția curativă.

Introducere

Cancerul de sân este una dintre cele mai frecvent diagnosticate afecțiuni maligne la femeile din întreaga lume 1. Deși intervenția chirurgicală este principalul tratament pentru cancerul de sân, evoluția clinică a acestuia rămâne nesatisfăcătoare, deoarece o parte apreciabilă a pacienților dezvoltă recurență locală sau metastază distală după rezecție 2. Prin urmare, este vital să descoperiți potențiali biomarkeri pentru a prezice cu precizie prognosticul și a furniza informații cuprinzătoare pentru selectarea strategiilor de tratament adecvate.

S-a identificat că prognosticul cancerului este, într-o oarecare măsură, legat de statutul de gazdă, inclusiv nutriția sau inflamația 3. În plus, starea nutrițională deficitară poate fi corelată cu creșterea metabolică și starea de compromis imun la pacienții cu cancer 4.5. Studiile anterioare au raportat că starea nutrițională preoperatorie, inclusiv albumina, este legată de prognosticul în mai multe afecțiuni maligne 4.6. Statutul imunitar este, de asemenea, corelat cu formarea tumorii și recurența 7.8. Mulți indicatori, incluzând neutrofilele din sânge, limfocitele, monocitele, numărul de trombocite, raportul neutrofilocite-limfocite (NLR), raportul neutrofilit-limfocit derivat (dNLR), raportul limfocit-monocit (LMR) și trombocit-limfocit (PLR), au fost raportate a fi predictori de prognostic în diferite tipuri de cancer 9,10,11,12,13. O meta-analiză a arătat că LMR a fost semnificativ asociată cu rezultatele pe termen lung în cancerul colorectal 14.15. Mai mult, s-a verificat, de asemenea, că un raport de trombocite și limfocite-monocite (COP-LMR) este un nou predictor de prognostic în cancerul pulmonar 16 .

Materiale și metode

Pacienți și urmărire

Au fost recrutați un total de 1.364 de pacienți cu cancer de sân care au primit rezecție chirurgicală în perioada 2007-2010 în Spitalul West China al Universității Sichuan (setul de date suplimentar 1). Numărul complet de celule sanguine preoperatorii a fost obținut în termen de șapte zile înainte de operație. Criteriile de excludere au fost următoarele: (1) pacienți care au primit chimioterapie sau radioterapie înainte de operație; (2) pacienți cu boli inflamatorii sau boli autoimune; (3) pacienții cărora nu le-au fost furnizate informații clinicopatologice detaliate; (4) pacienți cu cancer de sân de sex masculin. În cele din urmă, 861 de cazuri au fost incluse în prezentul studiu retrospectiv. Toți pacienții au fost urmăriți la fiecare trei luni în primii trei ani, la fiecare șase luni timp de cinci ani și anual în decurs de 6-10 ani după operație. Controlul clinic, examenul de laborator și evaluarea radiologică au fost incluse în investigațiile ulterioare.

Metode de patologie și subtipuri moleculare

Receptorul de estrogen (ER), receptorul de progesteron (PR), statusul receptorului 2 al factorului de creștere epidermică umană (HER2) și expresia Ki67 au fost evaluate prin colorare imunohistochimică. Anticorpul monoclonal ER (clona SP1; Ventana, Tucson, AZ, SUA), monoclonal PR (clona 1E2; Ventana), Ki-67 (clona 30-9; Ventana) și HER2 (clona 4B5; Roche, Sandhofer, Mannheim, Germania ) au fost folosite. ER pozitiv sau PR a fost definit ca ≥1% din nucleele celulelor tumorale imunoreactive, conform Societății Americane de Oncologie Clinică și Recomandărilor Colegiului Patologilor Americani din 2010. Valoarea limită pentru Ki-67 a fost definită ca ≥14%. În ceea ce privește HER-2, 0 sau 1+ au fost negative, în timp ce 3+ au fost raportate ca fiind pozitive. Fluorescenţă in situ hibridizarea (FISH) a fost efectuată în cazul unui nivel de colorare de 2+.

Subtipurile moleculare au fost clasificate ca Luminal A (ER + și/sau PR +, HER2−, Ki-67 3). Raportul neutrofil la limfocite a fost determinat ca număr absolut de neutrofile împărțit la numărul absolut de limfocite.

Determinarea valorii limită

Curba caracteristicii de funcționare a receptorului (ROC) a fost utilizată pentru a evalua sensibilitatea și specificitatea supraviețuirii la 5 ani. În plus, indicele Youden a fost calculat pentru a alege cea mai bună valoare limită.

analize statistice

OS a fost definit ca intervalul de la diagnosticarea până la decesul oricărei cauze sau a ultimei monitorizări, oricare dintre acestea a avut loc mai întâi. DFS a fost calculat de la momentul diagnosticelor până la prima observare a recidivei sau a ultimei monitorizări fără dovezi ale recurenței. Asocierea dintre factorii clinicopatologici și CONUT a fost analizată de X 2 -test. Variabila a fost evaluată pe baza analizei univariate și apoi a fost calculată pe analiza proporției Cox multivariabile dacă a fost semnificativă statistic. Toate analizele statistice au fost realizate de pachetul software SPSS (versiunea 20.0) (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA). P

Rezultate

Analiza ROC

Folosind supraviețuirea la 5 ani ca punct final, 3 a fost considerat a fi cea mai bună valoare limită pentru CONUT, deoarece indicele Youden corespunzător a fost maxim. Sensibilitatea și specificitatea pentru SO au fost de 81,6% și respectiv de 35,7% (Fig. 1A, B). Toți pacienții au fost clasificați în grupul CONUT scăzut (≤2) și CONUT scăzut (≥3).

scorul

Curbele ROC ale CONUT, NLR și PNI pentru prezicerea DFS (A) și sistemul de operare (B).

Comparația CONUT cu NLR sau PNI

Precizia prognostică a CONUT, PNI și NLR a fost explorată de ASC a curbei ROC pentru prezicerea DFS și OS pe 5 ani (Fig. 1A, B). ASC ale CONUT, NLR și PNI pentru DFS au fost de 0,622 (95% CI: 0,580-0,665), 0,590 (95% IC: 0,543-0,636) și 0,581 (95% CI: 0,539-0,624), în timp ce ASC dintre CONUT, NLR și PNI pentru OS au fost 0,621 (IC 95%: 0,573-0,669), 0,579 (IC 95%: 0,527-0,631) și 0,577 (IC 95%: 0,530-0,625), respectiv.

Corelația dintre CONUT și factorii clinicopatologici

Dintre cei 861 de pacienți cu cancer mamar incluși în prezentul studiu, 223 pacienți au fost clasificați ca subtip luminal A (25,9%), 407 pacienți au fost subtip Luminal B (47,3%), 135 pacienți au fost subtip HER2 (15,7%) și 96 pacienți au fost Subtipul TNBC (11,1%). Vârsta medie a fost de 55 de ani, cu o urmărire mediană de 61,7 luni. 206 pacienți au dezvoltat tumori recidivate și 154 pacienți au murit. Caracteristicile clinice și patologice ale celor 861 de pacienți din prezentul studiu au fost prezentate în Tabelul 2. Un CONUT ridicat a fost semnificativ legat de vârstă, afectarea ganglionilor limfatici, stadiul T avansat și de tip chirurgical, dar nu legat de statutul Ki-67, ridicat gradul tumorii, starea ER, starea PR sau supraexprimarea HER2.

Corelațiile scorului CONUT cu supraviețuirea

Rezultatele au arătat că un CONUT ridicat a fost un factor de prognostic slab atât pentru DFS cât și pentru OS la pacienții cu cancer mamar. Ratele OS pe 5 ani au fost de 68,7% în grupul COUNT-high și 77,9% în grupul COUNT-low (P = 0,013, FIG. 2A). În plus, ratele DFS pe 5 ani au fost de 76,6% în grupul COUNT-high și 84,6% în grupul COUNT-low (P = 0,006, FIG. 2B). După ajustarea pentru stadiul p, CONUT-high a fost încă asociat cu DFS și OS mai rău în aceste trei subgrupuri (Fig. 3A - F).

Analize de supraviețuire Kaplan-Meier ale corelației dintre CONUT și supraviețuire la pacienții cu cancer de sân: DFS (A) și sistemul de operare (B).

Analize de supraviețuire Kaplan-Meier ale DFS și OS, conform CONUT, la pacienții din subgrupurile de stadiul I, stadiul II și stadiul III.

În analiza univariată, CONUT ridicat, vârsta pacientului, starea PR, gradul tumorii, stadiul T, implicarea ganglionilor limfatici și gradul histologic au fost legate de DFS și OS. În analiza multivariată, CONUT (P = 0,07), vârsta pacientuluiP = 0,037), starea PRP = 0,041), grad tumoralP = 0,009), etapa TP = 0,001) și implicarea ganglionilor limfatici post-chirurgieP = 0,002) au fost predictori independenți ai DFS, în timp ce CONUT ridicat (P = 0,027), vârsta pacientuluiP = 0,042), grad tumoralP = 0,003), etapa TP = 0,031) și ganglionii limfaticiP = 0,002) au fost corelate cu sistemul de operare (Tabelele 3 și 4).

Deoarece există patru subtipuri moleculare pentru cancerul de sân, valoarea prognostică a CONUT a fost ulterior analizată în aceste patru subgrupuri. Rezultatele au relevat asocieri evidente ale scorului CONUT ridicat și rezultate mai slabe în subgrupul B luminal (tabelele 5 și 6).

Discuţie

Studiile au demonstrat recent impactul CONUT asupra prognosticului în mai multe afecțiuni maligne. În studiul de față, valoarea prognostică a CONUT în cancerul de sân de sex feminin a fost inițial evaluată. Rezultatele noastre au arătat că CONUT a fost mai precis în predicția prognosticului, în comparație cu sistemele de scor prognostic raportate anterior, PNI sau NLR. Mai mult, rezultatele au indicat faptul că CONUT a fost asociat cu vârsta, dimensiunea tumorii și invazia. Important, CONUT a prezis în mod independent prognosticul pacienților cu cancer mamar, indiferent de stadiul tumorii. Pacienții cu CONUT ridicat au prezis DFS și OS mai scurte, în comparație cu pacienții cu CONUT scăzut. În general, aceste rezultate au sugerat că CONUT ar putea fi un factor de prognostic la pacienții cu cancer mamar supuși rezecției potențial curative. Din câte știm, studiul nostru a demonstrat mai întâi asocierea dintre CONUT preoperator și factorii clinicopatologici sau supraviețuirea la pacienții cu cancer de sân care au suferit rezecție.

CONUT a fost raportat inițial ca un instrument eficient pentru detectarea precoce și controlul continuu al subnutriției spitalicești 25. Studiile ulterioare au demonstrat că CONUT are un impact prognostic asupra pacienților cu insuficiență cardiacă acută grav decompensată 26,27. Deoarece CONUT s-a bazat pe nivelul seric de albumină, nivelul colesterolului total și numărul total de limfocite, scorul CONUT ar putea reflecta starea de malnutriție și inflamație sistemică. În plus, progresia tumorii și toleranța la tratament s-au dovedit a fi strâns corelate cu starea nutrițională și inflamatorie. Astfel, CONUT ar putea fi teoretic un factor de prognostic cuprinzător. În prezentul studiu, rezultatele arată că CONUT este asociat atât cu DFS, cât și cu OS pentru toți pacienții incluși, iar un scor CONUT ridicat ar putea fi asociat cu un prognostic slab.

PNI și NLR sunt ambele sisteme de notare raportate pentru evaluarea stării generale a pacienților și s-a demonstrat că sunt asociate cu supraviețuirea cancerului, inclusiv a cancerului de sân 2,28,29. Comparații între CONUT și PNI, rezultatele anterioare au sugerat că CONUT a avut tendința de a fi mai superior sistemelor de notare PNI pentru predicția supraviețuirii la diferiți pacienți cu cancer. În studiul de față, rezultatele noastre au sugerat că CONUT a fost realizat pentru a fi superior atât PNI cât și LNR pentru predicția prognosticului la pacienții cu cancer de sân rezecați.

Printre cele trei componente ale CONUT, concentrația serică a albuminei este cel mai important parametru, care este de două ori mai mare decât celelalte două. Este un indicator de încredere nu numai pentru starea nutrițională, ci și pentru inflamația sistemică 30.31. Studiile au demonstrat că scăderea albuminei serice a fost asociată cu o supraviețuire slabă și cu un risc crescut de deces cauzat de cancer la pacienții cu cancer mamar 32,33. În plus, citokinele pro-inflamatorii (cum ar fi IL-6 sau TNF-α) și CRP ar putea provoca, de asemenea, scăderea concentrației de albumină serică și modularea sintezei albuminei prin intermediul hepatocitelor 34,35,36. Deoarece colesterolul joacă un rol crucial în formarea membranelor celulare, colesterolul este legat de numeroase căi biochimice care pot fi corelate cu răspunsul imun în afară de tumorigeneză 37,38,39. De asemenea, s-a raportat că nivelurile scăzute de colesterol sunt corelate cu prognosticul slab în diferite afecțiuni maligne, deoarece colesterolul poate afecta aportul caloric și formarea membranei celulare 40.41. Mai mult, numărul scăzut de limfocite periferice este un indicator pentru răspunsul imun al gazdei inadecvat și este corelat cu prognosticul nedorit în diferite tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân 9,42,43. Astfel, combinația acestor trei parametri ar putea integra acuratețea fiecărui parametru pentru a evalua starea generală.

Concluzie

Prezentul studiu indică faptul că CONUT este un factor de prognostic util pentru pacienții cu cancer mamar supuși rezecției curative, iar un scor CONUT ridicat ar putea fi asociat cu un prognostic slab.

Disponibilitatea datelor

Toate datele generate sau analizate în timpul acestui studiu sunt incluse în acest articol publicat.