Prezentare generală

  • AS este a doua cea mai frecventă cauză moștenită a insuficienței renale după ADPKD și afectează aproximativ 30.000 până la 60.000 de persoane din SUA. 1
  • AS este cauzat de un defect genetic al colagenului de tip IV, o componentă a membranei bazale glomerulare (GBM) din rinichi, care are ca rezultat modificări ale structurii GBM și îi afectează funcția. 2
  • Diagnosticul precoce și precis al SA este esențial deoarece, în unele modele de moștenire a SA, insuficiența renală poate apărea la adulții tineri. 3-5
  • Ca și în alte forme de BCR, inflamația cronică și disfuncția mitocondrială joacă roluri importante în fiziopatologia și progresia AS. 6.7
  • Fără terapii aprobate pentru a opri pierderea progresivă a funcției rinichilor, AS reprezintă o tulburare rară cu nevoie semnificativă nesatisfăcută. 8.9
  • Reata efectuează un studiu esențial al bardoxolonului metil pentru tratamentul AS numit CARDINAL.

AS este cauzată de mutații ale genelor care codifică colagenul de tip IV, o componentă esențială a GBM. GBM compromis, împreună cu alte declanșatoare de boli, contribuie la inflamația cronică, care are ca rezultat glomeruloscleroza (cicatrizarea sau întărirea vaselor de sânge mici din rinichi), fibroza interstițială și pierderea progresivă a funcției renale care poate duce în cele din urmă la ESRD. 2

Există trei tipuri genetice de SA. Diferitele forme includ: X-linked (XLAS), autosomal recessive (ARAS) și autosomal dominant (ADAS). 1 XLAS este cea mai comună formă. Toți bărbații cu XLAS vor dezvolta insuficiență renală la un moment dat în viața lor, iar 90% vor dezvolta insuficiență renală până la vârsta de 40 de ani. 2 Comparativ, femeile legate de X au un risc de până la 25% de ESRD și 12% au ESRD până la vârstă 40. 10.11

Abordările actuale ale AS includ monitorizarea anuală, îngrijirea de susținere, dieta, gestionarea stilului de viață și utilizarea terapiilor de scădere a tensiunii arteriale. Există o nevoie semnificativă nesatisfăcută de terapii suplimentare în AS. 12-15

Diagnostic și prognostic

Diagnosticul precoce și precis este esențial, deoarece managementul în timp util are potențialul de a îmbunătăți speranța de viață. 3-5 pacienți cu SA prezintă, în general, sânge în urină (hematurie) și dezvoltă în cele din urmă o deteriorare progresivă a funcției renale, adesea la începutul maturității. Declinul progresiv al funcției renale la pacienții cu SA duce la insuficiență renală și ESRD. 6.16 Cincizeci la sută dintre bărbații cu cel mai răspândit subtip genetic de SA, XLAS, necesită dializă sau transplant de rinichi până la vârsta de 25 de ani. 2

Ce cauzează AS?

Defectele genelor care codifică colagenul de tip IV provoacă anomalii în structura GBM, care afectează apoi capacitatea rinichilor de a filtra deșeurile și fluidele suplimentare din sânge. 2

Inflamație renală acută

Faza acută normală a răspunsului inflamator la stimulii dăunători implică o schimbare a funcției mitocondriale de la producătorii de energie la respondenții imuni. Nrf2, un factor de transcripție, orchestrează rezoluția inflamației prin reglarea proceselor antioxidante și detoxifiante. Odată ce insultele nocive sunt eliminate și leziunile celulare sunt reparate, Nrf2 ajută la restabilirea funcției mitocondriale înapoi la producerea de energie. 17

prezentare

Inflamația renală cronică

În CKD, disfuncția mitocondrială are loc atunci când prezența unei boli continue împiedică trecerea mitocondriilor înapoi de la a răspunde imun la producătorii de energie. Acest lucru provoacă un răspuns inadecvat Nrf2 care duce la leziuni renale severe și susținute și inflamații continue care propagă leziuni suplimentare. În AS, inflamația cronică rănește micile vase de sânge din rinichi și este un factor cheie al cicatricii glomerulare. 23,25,26

Activatorii Nrf2 au potențialul de a preveni consecințele pe termen lung ale disfuncției mitocondriale, inflamației și stresului oxidativ și de a îmbunătăți simptomele multor boli prin corectarea proceselor patologice de bază.

a Aceste imagini sunt utilizate sub o licență Creative Commons Attribution 3.0 Unported specifică articolului publicat de The Company of Biologists Ltd: Mullins LJ, Conway BR, Menzies RI și colab. Fiziopatologia și tratamentul bolii renale: contribuții de la șobolan. Dis Model Mech. 2016; 9 (12): 1419-1433. doi: 10.1242/dmm.027276