Hao Wang

1 Departamentul de inginerie electrică și informatică, Universitatea Națională din Singapore, 4 Engineering Drive 3, Singapore, 117576, Singapore

2 Center for Sensors and MEMS, National University of Singapore, 4 Engineering Drive 3, Singapore, 117576, Singapore

3 Singapore Institute for Neurotechnology (SiNAPSE), Universitatea Națională din Singapore, 28 Medical Drive, # 05 - COR, Singapore, 117456, Singapore

4 NUS Suzhou Research Institute (NUSRI), Parcul Industrial Suzhou, Suzhou, 215123, P. R. China

Giorgia Pastorin

5 Departamentul de Farmacie Universitatea Națională din Singapore, Singapore, 117543, Singapore

6 NanoCore, Facultatea de Inginerie, Universitatea Națională din Singapore, Singapore, 117576, Singapore

7 NUS Graduate School for Integrative Sciences and Engineering, Centre for Life Sciences (CeLS), Singapore, 117456, Singapore

Chengkuo Lee

1 Departamentul de inginerie electrică și informatică, Universitatea Națională din Singapore, 4 Engineering Drive 3, Singapore, 117576, Singapore

2 Center for Sensors and MEMS, National University of Singapore, 4 Engineering Drive 3, Singapore, 117576, Singapore

3 Singapore Institute for Neurotechnology (SiNAPSE), Universitatea Națională din Singapore, 28 Medical Drive, # 05 - COR, Singapore, 117456, Singapore

4 NUS Suzhou Research Institute (NUSRI), Parcul Industrial Suzhou, Suzhou, 215123, P. R. China

Date asociate

Ca serviciu pentru autorii și cititorii noștri, această revistă oferă informații de susținere furnizate de autori. Astfel de materiale sunt evaluate de colegi și pot fi reorganizate pentru livrare online, dar nu sunt editate sau copiate. Problemele de asistență tehnică care decurg din informații de sprijin (altele decât fișierele lipsă) ar trebui să fie adresate autorilor.

Dispozitivele medicale electronice flexibile purtabile au primit o atenție majoră recent datorită practicabilității lor considerabile pentru mai multe aplicații, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, inclusiv monitorizarea sănătății și administrarea medicamentelor pentru tratamentul bolii. 11, 12, 13 Metoda tradițională de administrare a medicamentelor folosind ace hipodermice poate fi un proces neplăcut pentru mulți pacienți. Astfel, abordările de administrare a medicamentelor transdermice pe bază de micronee au fost investigate prin schimbarea diferitelor tipuri de materiale și configurații. 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41

O altă caracteristică cheie pentru dispozitivele medicale purtabile este metoda de fixare. Bandajul medical acrilic este utilizat pe scară largă pentru plasturi medicali. Cu toate acestea, există cereri crescânde de sclavii medicale mai puțin iritante și biocompatibile, deoarece pielea îmbătrânită este mai sensibilă și mai vulnerabilă la o expunere prelungită, de exemplu, administrarea de insulină, ca în cazul plasturilor medicali convenționali. Adezivul uscat, care este inspirat de structura ierarhică a părului pentru picioare Gecko, 43, 44 are mai multe avantaje în comparație cu bandajele medicale acrilice convenționale: În primul rând, prezintă aderență repetabilă și restaurabilă cu curățarea suprafeței după fiecare utilizare. În al doilea rând, structura fizică pentru a genera forța adezivă este mai puțin afectată de contaminarea suprafeței, oxidare și alți stimuli de mediu. În al treilea rând, spațiul dintre stâlpi pentru ventilația aerului ar trebui să ofere o biocompatibilitate mai bună. Prin urmare, adoptăm și adezivul uscat pentru fixarea întregului dispozitiv pe piele.

Vă propunem un plasture adeziv extensibil, cu microneglă, atașat pe suprafața plană a pielii sau pe părțile articulare, adică cot și articulație, așa cum se arată în Sistem 1 A. Întregul plasture de piele este alcătuit din patru componente funcționale: plasture flexibil de microneglă; plasture adeziv uscat; plasture de recoltare a energiei triboelectrice și sistem de livrare a medicamentelor cu pompe și rezervoare de medicamente conectate la plasturele de piele cu microreglă flexibil. Structura detaliată este descrisă în Schema Schema1b. 1 b. Plasturii microneedle și triboelectrici sunt conectați cu trei plasturi adezivi uscați pentru a face întregul dispozitiv portabil să poată fi fixat pe suprafața curbată a pielii. Sistemul de control microfluidic cu pompă și rezervoare de medicamente 57 poate fi asamblat în partea din spate a plasturelui cu microneglă pentru a controla eliberarea medicamentului după penetrarea pielii. Principiul de funcționare detaliat al sistemului de pompare este furnizat în Figura S3 (Informații suport).

plasture

a) Conceptul plasturelui de piele flexibil cu microneglă atașat pe braț, cot și articulație. Patch-ul este format din patru componente funcționale integrate pe o întreagă foaie PDMS: patch-ul Microneedle; Patch adeziv uscat, plasture TEH și sistem de pompare. b) Structura detaliată și componentele funcționale ale plasturelui flexibil al microneglelor; c) Structura detaliată a unei micronefe individuale îndoite; d) Structura detaliată a stratului patch-ului TEH; e) Imaginea plasturelui de piele fabricat; f) Atașați plasturele pe o suprafață plană a pielii, cum ar fi brațul, puterea poate fi generată prin apăsarea și ridicarea plasturelui TEH d) Atașați plasturele la articulație precum cotul sau degetul, puterea poate fi generată prin îndoirea și desfacerea cotului sau a degetului.

Structura unui microcâlc îndoit individual este prezentată în Schema Schema 1c 1 c în care constă dintr-o bază de stâlp pliabilă cu patru grinzi și un vârf rigid ascuțit. Baza stâlpului flexibilă este realizată din PDMS cu rigiditate optimizată pentru a asigura o rată de succes ridicată a penetrării pielii, în timp ce este permisă o anumită deformare a volumului. Un vârf ascuțit rigid pentru pătrunderea pielii poate fi asamblat pe structura de bază a stâlpului cu patru grinzi prin utilizarea litografiei cu desen dublu. 58, 59 Decalajele dintre stâlpi pot fi parțial umplute cu aceleași materiale pentru a forma microacole în timpul etapei de litografiere a desenului. Asigură ancorarea între vârful ascuțit și baza moale pentru a fixa vârful ascuțit pe baza moale și a-l proteja de rupere atunci când întreaga microneferă este îndoită. O altă componentă funcțională este patch-ul TEH pentru recoltarea de energie. Suprafața de contact triboelectrică cu structură micropatternată PDMS poate spori performanța. Aici, am folosit matricea micropillar cu și fără blat de ciuperci, care se obține din același proces de fabricație a plasturelui adeziv uscat, ca micro structura de suprafață pentru plasturele TEH. Între timp, am testat și eșantionul cu micro structură piramidală, care este utilizată în mod normal pentru THE, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66 ca comparație.

Au fost dezvoltate două metode pentru a genera energie din plasturele TEH prin aplicarea plasturelui de piele pe diferite locații ale corpului uman. Când plasturele este atașat la cotul unui antebraț drept, distanța dintre două plasturi adezivi uscați este puțin mai mică decât lungimea plasturii TEH. Astfel, plasturele TEH este îndoit și nu are contact cu suprafața pielii în această stare inițială. Apoi, atunci când articulația este îndoită, plasturele TEH este întins și în contact cu pielea. Apoi, când îmbinarea este din nou dreaptă, spațiul dintre două plasturi adezivi uscați este comprimat pentru a face TEH îndoit și separat de piele. Puterea poate fi recoltată prin repetarea acestui ciclu așa cum este ilustrat în Scheme Scheme1 1 g.

Pentru cazul în care plasturele este aplicat pe o suprafață plană a pielii, cum ar fi brațul și abdomenul, puterea poate fi generată prin apăsarea și eliberarea plasturelui TEH pentru a induce contactul și separarea dintre plasturele TEH și suprafața pielii, așa cum este ilustrat în Schema Schema1f. 1 f. Cu toate acestea, datorită suprafeței lipicioase a PDMS, odată ce suprafața de contact triboelectrică este presată pe piele, aceasta nu se poate separa automat de piele atunci când presarea este eliberată. Pentru a rezolva această problemă, un plasture adeziv uscat este asamblat în partea din spate a plasturelui TEH așa cum se arată în Scheme Scheme1d. 1 zi. Când degetul se ridică, adezivul uscat poate oferi o forță de tragere pentru a face detașarea TEH de la suprafața pielii. Deoarece forța adezivă furnizată de adezivul uscat este limitată, adezivul uscat se va desprinde de deget atunci când este ridicat până la o anumită înălțime. Pentru a avea o putere de ieșire maximă a plasturelui TEH, adezivul uscat este optimizat pentru a oferi o înălțime maximă de ridicare.

Optimizarea rigidității PDMS și a coloanei unghiulare a microneelor ​​flexibile pentru o forță mai mare de flambaj și o rată de succes a penetrării pielii. a) Un exemplu reprezentativ al rezultatului testului forței de flambaj pentru microneferul îndoit; b) Un exemplu reprezentativ al rezultatului testului forței de flambaj pentru microneferul îndoit; c) Rezultatele de penetrare a pielii ale micro-acului cu un raport de amestec PDMS de 4: 1, 6: 1 și 8: 1 pentru ace cu SU - 8 (i - 1), (ii - 1) și (iii - 1)) și maltoză (i - 2), (ii - 2) și (iii - 2)) vârfuri ascuțite: (i - 1) și (i - 2): raportul de amestecare este 4: 1, iar numărul de găuri pătrunse este 8 și 6, respectiv; (ii - 1) și (ii - 2): raportul de amestecare este de 6: 1, iar numărul de găuri pătrunse este 4 și respectiv 3; (iii - 1) și (iii - 2): raportul de amestecare este de 8: 1 și nu există găuri de penetrare pe piele; d) Imaginea histologică a penetrării pielii prin ace cu vârf ascuțit SU-8 (i - 1) și vârf ascuțit de maltoză (i - 2). Bara de scară este de 200 μm; e) Imaginea optică a stâlpului PDMS al unghiului care se schimbă de la 60 ° la 30 °; f) Testarea forței de flambaj și posibilitatea ruperii acului acului cu vârful ascuțit de maltoză prin schimbarea stâlpului unghiular de la 60 ° la 30 °.

tabelul 1

Detalii despre rata de succes a penetrării pielii pentru ace cu vârfuri ascuțite SU-8 și maltoză atunci când raportul de amestecare al PDMS se modifică de la 1: 4 la 1:10

Raport de amestecare tip ac 1: 41: 61: 81: 10
SU - 8 vârfuri ascuțite8/94/90/90/9
Vârfuri ascuțite de maltoză6/92/90/90/9

Caracterizarea forței adezive a plasturilor adezivi uscați prin modificarea diametrului stâlpului și a distanței dintre stâlpi. Testarea forței adezive prin repetarea a 10 cicluri pe a) sticlă și pe b) piele. După fiecare ciclu de testare, plasturele adeziv uscat a fost curățat cu acetonă. Diametrul stâlpului este de 11 μm; Forța medie de aderență a plasturilor adezivi uscați pe c) sticlă și d) piele pentru probe cu diametrul stâlpului de 11 μm și 13 μm.

Caracterizarea forței adezive pe sticlă și piele prin schimbarea spațiului stâlpilor pentru stâlpii cu diametrul de 11 μm și 13 μm este prezentată în Figura Figura 3c, d. 3 c, d. Rezultatele testului sunt de acord cu datele de la (a) și (b). Forța adezivă scade atunci când distanța crește. Și forța adezivă a plasturelui cu diametrul de 13 μm este puțin mai mică decât cea cu 11 μm datorită raportului de aspect inferior al stâlpului atunci când diametrul stâlpului este mai mare. Pe baza caracterizării forței adezive uscate, putem concluziona că proba cu diametrul stâlpului de 11 μm și distanța dintre stâlpii de 20 μm poate atinge cea mai mare forță adezivă. Prin urmare, acest parametru este adoptat pentru ca adezivul uscat să fie integrat pe plasturele dispozitivului complet.

Pentru a integra o sursă de energie pe patch-ul subțire flexibil pentru componente active care ar putea fi integrate în viitor, a fost asamblat un patch triboelectric. Structura detaliată a stratului și procesul de fabricație sunt prezentate în Figura S1 (Informații suport).

a) Principiul de funcționare al plasturelui TEH atunci când este aplicat pe o suprafață plană a pielii; Caracterizare pentru b) tensiunea de ieșire TEH și c) puterea atunci când este aplicată pe pielea plană; Caracterizare pentru d) tensiunea de ieșire TEH și e) puterea atunci când este aplicată pe articulația degetelor.

Pentru a calcula puterea generată de TEH, un rezistor de sarcină a fost conectat între patch-ul TEH și masă. Apăsarea degetelor cu frecvență de 2 Hz a fost aplicată pentru a genera puterea. Tensiunea a fost apoi măsurată pe rezistența de sarcină pentru a obține puterea generată de TEH. Pe măsură ce rezistența la sarcină a crescut, puterea de ieșire a crescut, a atins un punct și a început apoi să scadă. Caracteristicile de tensiune și putere ale TEH-ului cu diferite tipare de suprafață și rezistența la sarcină sunt prezentate în Figura 5 b, c. Puterea maximă de ieșire pentru patch-ul TEH cu stâlp cu și fără ansamblu de ciuperci și piramidă este de 11,79, 13,3 și respectiv 15,21 μW; când valorile rezistenței la încărcare sunt ≈23.08, ≈37.5 și, respectiv, ≈44.44 MΩ, așa cum se arată în Figura Figura 4c. 4 c. Această rezistență la sarcină pentru puterea de ieșire de vârf reprezintă impedanța interioară a patch-ului TEH. TEH cu micropatriere de suprafață piramidală generează o tensiune și o putere de ieșire mai mari, dar oferă și o impedanță interioară mai mare. O analiză detaliată pentru a explica această diferență este prezentată în S5 suplimentar (Informații suport).

a) Imaginea prezintă plasturele flexibil de piele cu microneferă aplicat pe piciorul unui șobolan, b) Modificări ale nivelului de glucoză din sânge la șobolanii diabetici după administrarea insulinei utilizând microreferi cu volume de livrare diferite.

O altă metodă de generare a puterii este atașarea dispozitivului la articulație. În acest caz, atunci când oamenii se îndoaie și își îndreaptă articulația, pielea va fi întinsă și comprimată, făcând plasturele TEH să intre în contact și să detașeze pielea. Astfel, adezivul uscat pe partea din spate a plasturelui TEH nu este necesar. Rezultatul testului tensiunii de ieșire și puterii de ieșire este prezentat în Figura Figura 4d, e 4 d, e prezentând aceeași tendință ca cea a (b) și (c). Puterea maximă de ieșire pentru patch-ul TEH cu stâlp cu și fără ansamblu de ciuperci și piramidă este de 12,4, 13,4 și respectiv 15,6 μW; când valorile rezistenței la încărcare sunt ≈28.1, ≈37.7 și, respectiv, .846.8 MΩ.

Pentru a confirma că dispozitivul are caracteristici ideale pentru o funcție eficientă de administrare a medicamentelor, administrarea transdermică a insulinei a fost testată in vivo pentru a dovedi funcția utilizând plasturele cu ansamblul vârfurilor ascuțite SU - 8 în experimente practice.

Rezultatele sunt prezentate în Figura Figura 5b. 5 b. Nivelul de glucoză din sânge la șobolanii tratați cu microacele fabricate a scăzut continuu în timpul perioadei de 5,5 ore de administrare a insulinei și a fost destul de stabil după 3 ore.

În timpul testului cu patch-uri cu microaculă, volumul de livrare poate fi controlat prin controlul forței de presare. Volumul livrat a fost înregistrat prin măsurarea greutății pentru a confirma volumul diferit livrat în timpul testelor, așa cum se arată în Figura Figura 5b. 5 b. Au fost patru grupuri în studiu. Pentru primele două grupuri, o singură apăsare a fost aplicată în timpul testului. Volumul de livrare a fost de 50 μL, respectiv 90 μL. Pentru ultimele două grupuri, camerele pompei au fost apăsate de două ori și senzorul volumului de livrare a fost măsurat ca 129 μL și, respectiv, 183 μL. Modificarea nivelului de glucoză din sânge este prezentată în Figura Figura 5b. 5 b. Pentru grupul cu volum de livrare mai mare, nivelul glicemiei a scăzut mai mult. Cu toate acestea, pentru toate grupurile, nivelul glicemiei s-a stabilizat la un anumit nivel după 3 ore. Experimentul confirmă faptul că mecanismul de livrare a controlului manual cu sistemul de pompare poate controla cu succes livrarea insulinei și poate controla în continuare nivelul glicemiei.

Sectiunea Experimentala

Procedura testului de livrare a insulinei in vivo: Toate procedurile au fost efectuate conform protocolului și aprobate de Comitetul instituțional de îngrijire și utilizare a animalelor de la Universitatea Națională din Singapore. Șobolanii Sprague - Dawley cu o greutate de 200-250 g au fost injectați cu 50 mg kg -1 streptozotocină (Sigma - Aldrich, Singapore) în tampon citrat (pH 4,2) prin injecție intraperitoneală pentru a genera un model animal diabetic. Acești șobolani au fost păstrați cu acces gratuit la alimente și apă timp de 3 zile. Apoi, nivelul glucozei din sânge a fost verificat cu ajutorul unui glucometru (Accu-Chek, SUA). Șobolanii cu un nivel de glucoză din sânge cuprins între 16 × 10-3 și 30 × 10−3 m au fost selectați, iar firele de păr de pe pielea abdomenului au fost îndepărtate cu un aparat de ras cu 24 de ore înainte de experiment.

După ce șobolanii au fost anesteziați, plasturele de piele fabricat cu microneferă cu insulină încărcată a fost aplicat pe suprafața pielii abdomenului. Camera de pompare a fost presată pentru a furniza insulină (10 UI mL -1) de volum diferit din rezervoarele de medicamente.

Probele de sânge au fost prelevate din vena cozii la fiecare 30 de minute după începerea experimentelor în toate grupurile. Monitorizarea nivelului glicemiei a durat 5,5 ore. Un glucometru (Accu-Chek, SUA) a fost utilizat pentru a da nivelurile corespunzătoare de glucoză din sânge.

Informatii justificative

Ca serviciu pentru autorii și cititorii noștri, această revistă oferă informații de susținere furnizate de autori. Astfel de materiale sunt evaluate de colegi și pot fi reorganizate pentru livrare online, dar nu sunt editate sau copiate. Problemele de asistență tehnică care decurg din informații de sprijin (altele decât fișierele lipsă) ar trebui să fie adresate autorilor.

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de subvenții din cadrul proiectului CRP al Fundației Naționale de Cercetare (NRF) „Rețea de senzori corporali auto-alimentați pentru gestionarea bolilor și asistență medicală orientată spre prevenire” (R - 263–000 - A27-281) și Fundația Națională de Cercetare (NRF) CRP proiect „Proteze nervoase periferice: o schimbare de paradigmă în restabilirea funcției membrelor destre” (R - 719‐000‐001‐281).

Note

Wang H., Pastorin G., Lee C. (2016). Către un plasture adeziv portabil auto-alimentat cu matrice flexibilă de microneedle pentru livrarea de medicamente transdermice. Adv. Știință., 3: 1500441. doi: 10.1002/advs.201500441 [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Google Scholar]