Francjan J van Spronsen, Margreet van Rijn, Jolita Bekhof, Richard Koch, Peter GA Smit, Phenylketonuria: tyrosine supplementation in phenylalanine-restricted diet, The American Journal of Clinical Nutrition, Volumul 73, Numărul 2, februarie 2001, paginile 153-157, https://doi.org/10.1093/ajcn/73.2.153

tirozină

ABSTRACT

INTRODUCERE

În mod normal, tirozina este un aminoacid neesențial sintetizat din fenilalanină. Tirozina este încorporată în toate proteinele și este un precursor al tiroxinei, melaninei și al neurotransmițătorilor dopamină și norepinefrină. Persoanele cu fenilcetonurie (PKU) nu pot sintetiza tirozina din fenilalanina din cauza unui deficit sever al enzimei hepatice fenilalanina hidroxilaza (fenilalanina 4-monooxigenaza). Prin urmare, la aceste persoane, tirozina este un aminoacid esențial. Lăsată netratată, PKU are ca rezultat concentrații scăzute până la normale de tirozină în sânge (1). Piatra principală a tratamentului cu PKU este o dietă cu conținut scăzut de fenilalanină. Acest lucru se realizează prin restrângerea proteinelor naturale la o cantitate care satisface nevoia de fenilalanină pentru sinteza și suplimentarea proteinelor cu un substitut de proteine ​​pentru a satisface nevoia totală de proteine. Substituentul proteic constă dintr-un amestec de aminoacizi care nu are fenilalanină sau o proteină hidrolizat care conține foarte puțin fenilalanină.

De la începutul tratamentului cu PKU în 1954, tirozina a fost adăugată la substituenții proteici la un conținut egal cu cel găsit în laptele uman (2). Îmbogățirea cu tirozină a substituenților proteici pentru a compensa fenilalanina transformată în mod normal în tirozină a fost raportată încă din 1961 (3). În prezent, îmbogățirea cu tirozină a diferiților substituenți proteici variază foarte mult, rezultând un conținut de tirozină de 4,6-14,7% în greutate (4,6-14,7 g/100 g echivalent proteic; Tabelul 1).

Conținutul de tirozină al substituenților proteici utilizați în mod obișnuit în tratamentul fenilcetonuriei

Companie, referințe și înlocuitori de proteine. Conținutul de tirozină .
% în greutate 1
APRSWXNET Evansville IN, Evansville, IN (4)
Lofenolac 5.4
Fără fenil 4.6
Milupa, Friedrichsdorf, Germania (5)
PKU-1 6.8
PKU-2 7.4
PKU-3 14.7
PKU-1-mix 9.1
Nutricia, Zoetermeer, Olanda (5)
Fenilon AM 12.5
Amestec de fenildon-1 12.3
Amestec de fenildon-2 12.3
Amestec de fenildon-3 12.3
Fenilon-Formula 12.6
Laboratoarele Ross, Columbus, OH (6)
Phenex-1 10
Phenex-2 10
Scientific Hospital Supplies (SHS), Liverpool, Regatul Unit (5)
PKU-Aid XP 11.7
Albumaid XP 12.6
Maxamaid XP 10.8
Maxamum XP 10.8
Flexy-10 11.6
Analogic 11.0
Companie, referințe și înlocuitori de proteine. Conținutul de tirozină .
% în greutate 1
APRSWXNET Evansville IN, Evansville, IN (4)
Lofenolac 5.4
Fără fenil 4.6
Milupa, Friedrichsdorf, Germania (5)
PKU-1 6.8
PKU-2 7.4
PKU-3 14.7
PKU-1-mix 9.1
Nutricia, Zoetermeer, Olanda (5)
Fenilon AM 12.5
Amestec de fenildon-1 12.3
Amestec de fenildon-2 12.3
Amestec de fenildon-3 12.3
Fenilon-Formula 12.6
Laboratoarele Ross, Columbus, OH (6)
Phenex-1 10
Phenex-2 10
Scientific Hospital Supplies (SHS), Liverpool, Regatul Unit (5)
PKU-Aid XP 11.7
Albumaid XP 12.6
Maxamaid XP 10.8
Maxamum XP 10.8
Flexy-10 11.6
Analogic 11.0

g/100 g echivalent proteic.

Conținutul de tirozină al substituenților proteici utilizați în mod obișnuit în tratamentul fenilcetonuriei

Companie, referințe și înlocuitori de proteine. Conținutul de tirozină .
% în greutate 1
APRSWXNET Evansville IN, Evansville, IN (4)
Lofenolac 5.4
Fără fenil 4.6
Milupa, Friedrichsdorf, Germania (5)
PKU-1 6.8
PKU-2 7.4
PKU-3 14.7
PKU-1-mix 9.1
Nutricia, Zoetermeer, Olanda (5)
Fenilon AM 12.5
Amestec de fenildon-1 12.3
Amestec de fenildon-2 12.3
Amestec de fenildon-3 12.3
Fenilon-Formula 12.6
Laboratoarele Ross, Columbus, OH (6)
Phenex-1 10
Phenex-2 10
Scientific Hospital Supplies (SHS), Liverpool, Regatul Unit (5)
PKU-Aid XP 11.7
Albumaid XP 12.6
Maxamaid XP 10.8
Maxamum XP 10.8
Flexy-10 11.6
Analogic 11.0
Companie, referințe și înlocuitori de proteine. Conținutul de tirozină .
% în greutate 1
APRSWXNET Evansville IN, Evansville, IN (4)
Lofenolac 5.4
Fără fenil 4.6
Milupa, Friedrichsdorf, Germania (5)
PKU-1 6.8
PKU-2 7.4
PKU-3 14.7
PKU-1-mix 9.1
Nutricia, Zoetermeer, Olanda (5)
Fenilon AM 12.5
Amestec de fenildon-1 12.3
Amestec de fenildon-2 12.3
Amestec de fenildon-3 12.3
Fenilon-Formula 12.6
Laboratoarele Ross, Columbus, OH (6)
Phenex-1 10
Phenex-2 10
Scientific Hospital Supplies (SHS), Liverpool, Regatul Unit (5)
PKU-Aid XP 11.7
Albumaid XP 12.6
Maxamaid XP 10.8
Maxamum XP 10.8
Flexy-10 11.6
Analogic 11.0

g/100 g echivalent proteic.

Recent, la centrul nostru, o femeie însărcinată cu PKU a avut concentrații plasmatice de tirozină care au fost în mod clar crescute în diferite ocazii, uneori chiar și> 200 μmol/L, chiar dacă și-a consumat cantitatea zilnică totală de înlocuitor de proteine ​​în 3-4 părți egale. Rețineți că valorile de referință raportate ale tirozinei sunt întotdeauna între 35 și 102 μmol/L (7-10). Această constatare ne-a îndemnat să abordăm următoarea întrebare: este o îmbogățire atât de mare de tirozină în substitutul de proteine ​​pentru tratamentul PKU și PKU maternă?

În special în tratamentul PKU matern, unii autori recomandă tirozină suplimentară gratuită în plus față de utilizarea substituenților de proteine ​​îmbogățite cu tirozină (5, 11-18). Din nou, ne întrebăm dacă acest lucru este necesar și chiar sigur, în special pentru fetuții femeilor cu PKU.

În acest articol, abordăm aceste întrebări despre suplimentarea cu tirozină în PKU și PKU matern. Discutăm mai întâi metabolismul tirozinei la persoanele sănătoase. În al doilea rând, abordăm concentrațiile de tirozină din sânge la pacienții cu PKU în timpul dietelor scăzute cu fenilalanină, îmbogățite cu tirozină. În al treilea rând, discutăm implicațiile acestor concentrații de tirozină în sânge pentru posibila deficiență și toxicitate a tirozinei și, în consecință, pentru suplimentarea cu tirozină în PKU (maternă). Încheiem cu considerații teoretice și practice pentru obținerea unei suplimente mai bune cu tirozină.

METABOLISMUL TIROZINIC NORMAL

Valorile de referință ale concentrațiilor de tirozină în plasmă variază între 35 și 102 μmol/L pentru diferite grupe de vârstă și sexe, măsurate după un post peste noapte (7). În condițiile de non-fasting la adulții tineri sănătoși, concentrațiile plasmatice de tirozină variază între 61 și 99 μmol/L (8-10). Studiile privind variațiile diurne ale concentrațiilor de aminoacizi la adulții sănătoși cu aport normal de proteine ​​dietetice au arătat că concentrațiile plasmatice de tirozină scad seara și noaptea devreme. Concentrațiile sunt cele mai scăzute între 0200 și 0400 și cele mai mari în starea non-fasting (26, 27), dar acest model se modifică în cazurile de consum deficitar de fenilalanină și tirozină.

Heterozigoții obligatori pentru deficitul de fenilalanină hidroxilază (de exemplu, părinții copiilor cu PKU) au concentrații plasmatice normale de tirozină atât după un post de noapte cât și postprandial (28), sugerând că acești indivizi nu prezintă un risc de deficit de tirozină. Sistemul de hidroxilare a fenilalaninei este activ încă de la începutul vieții fetale (29, 30), deși importanța acestui sistem pentru făt poate fi pusă la îndoială (31).

CONCENTRAȚII DE TIROZINĂ LA PACIENȚII PKU TRATATI

Studiile efectuate de Güttler și colab. (F Güttler, ES Olesen, E Wamberg, observații nepublicate, 1968) și Brouwer și colab. (32) au arătat că, peste noapte, concentrațiile serice de tirozină în jeun pot fi clar sub valorile de referință. Koepp și Held (33) au arătat că concentrațiile serice de tirozină la pacienții tratați cu PKU sunt normale la prânz, comparativ cu cele la persoanele sănătoase. Studii mai recente la pacienții tratați cu PKU au subliniat această scădere a concentrațiilor plasmatice de tirozină după un post peste noapte (34-37). S-a mai demonstrat că concentrațiile plasmatice de tirozină scad și mai mult atunci când micul dejun este omis (36). Acest lucru poate fi cauzat de lipsa aportului de tirozină în orele anterioare, combinată cu rata scăzută de hidroxilare a fenilalaninei în tirozină la pacienții cu PKU (38).

IMPLICAȚIILE CONCENTRAȚIILOR DE TIROZINĂ PENTRU DEFICIENȚĂ, TOXICITATE ȘI SUPLIMENTARE A TIROZINEI

Într-o discuție despre suplimentarea cu tirozină, este necesară cunoașterea problemelor care pot fi legate atât de deficitul de tirozină, cât și de toxicitatea tirozinei. Atât în ​​ceea ce privește deficiența, cât și toxicitatea, trebuie făcută o distincție între consecințele pentru un pacient cu PKU și cele pentru un făt purtat de o femeie cu PKU.

În ceea ce privește posibila deficiență de tirozină, este sugerat un aport scăzut de tirozină pentru a duce la creșterea afectată la pacienții cu PKU (39). Bessman (40) a propus că un deficit absolut de tirozină provoacă întârzieri mintale, dar această ipoteză nu a fost niciodată dovedită. În prezent, în plus față de modelul clasic al intoxicației cu fenilalanină, sunt în curs de investigare 2 ipoteze pentru a explica retardul mental care apare în PKU netratată. Aceste ipoteze se bazează pe un deficit de dopamină în creier datorat fie unei disponibilități scăzute de tirozină, fie a unui flux scăzut prin tirozină hidroxilază în creier (41-43). Conform acestor ipoteze, creșterea concentrațiilor de tirozină în sânge poate crește cantitatea de tirozină și poate scădea cantitatea de fenilalanină transportată peste bariera hematoencefalică. Acest lucru ar crește atât concentrația de tirozină, cât și fluxul prin tirozin hidroxilază din creier și, în consecință, sinteza dopaminei (41-44). Până în prezent, tratamentul cu tirozină singură nu a arătat însă rezultate pozitive clare.

În afară de întrebarea dacă deficitul de tirozină cauzează probleme, trebuie pus sub semnul întrebării dacă există dovezi biochimice ale deficitului de tirozină la pacienții tratați cu PKU. Pentru a răspunde la această întrebare, trebuie să luăm în considerare studiile concentrațiilor plasmatice de aminoacizi esențiali la indivizi sănătoși. Astfel de studii au arătat că un aport deficitar al unui aminoacid esențial nu are ca rezultat o scădere a concentrației de post peste noapte, ci are ca rezultat o concentrație mai mică postprandială a respectivului aminoacid în comparație cu concentrația de post peste noapte (45, 46). Aceste studii au arătat, de asemenea, că, în cazul unui aport suficient, concentrația postprandială este mai mare decât concentrația de post peste noapte. Prin urmare, deși importanța clinică a unui posibil deficit de tirozină nu a fost încă demonstrată, rezultatele la pacienții cu PKU discutate mai sus nu susțin noțiunea unui deficit biochimic clar de tirozină la acești pacienți.

În ceea ce privește fătul, Bessman (40) a sugerat în urmă cu mulți ani că concentrațiile scăzute de tirozină fetală din sânge provoacă întârzierea mentală observată atât la fetușii PKU, cât și la fetusii mamelor cu PKU. Cu toate acestea, această ipoteză nu a fost dovedită în niciun studiu cu un tratament bazat pe suplimentarea cu tirozină fără restricție de fenilalanină. Datorită riscului așteptat de deficit de tirozină fetală, suplimentarea cu tirozină este adesea recomandată în PKU maternă (5, 11-18), dar aplicarea variază în mare măsură. Ca urmare a mai multor factori, concentrațiile plasmatice ale tirozinei în sânge pot deveni mai mici decât în ​​mod normal. Primul factor este o concentrație de tirozină maternă deja scăzută. În al doilea rând, din cauza transportului activ al tirozinei de către placentă, concentrațiile fetale de tirozină în sânge vor fi de 1,8 până la 3,3 ori mai mari decât în ​​sângele matern (31). Acest transport activ va crește diferența dintre concentrația de tirozină din sângele fetal al unei mame sănătoase și cea a unei mame cu PKU. În al treilea rând, din cauza inhibiției competitive a transportului placentar al tirozinei prin concentrații mari de fenilalanină plasmatică maternă (50), concentrația fetală poate deveni chiar mai mică.

Într-o discuție cu privire la apariția și efectul posibil al concentrațiilor crescute de tirozină plasmatică, ar trebui să luăm în considerare faptul că practica actuală a suplimentării cu tirozină are ca rezultat creșterea concentrațiilor plasmatice de tirozină maternă. Combinat cu transportul activ placentar al tirozinei, fără adaptare evidentă la concentrațiile materne anormale, așa cum se arată pentru fenilalanină (11, 31), acest lucru poate duce la concentrații plasmatice ale tirozinei plasmatice în mod clar> 600 μmol/L. Până în prezent, niciun studiu nu a investigat un efect toxic al tirozinei asupra fătului uman transportat de o mamă cu PKU. Cu toate acestea, un efect toxic al unei combinații de fenilalanină ușor crescută și tirozină a fost demonstrat experimental la șobolani (51). Prin urmare, datele privind pacienții cu tirozinemie tip II și datele privind transportul placentar al tirozinei sugerează că concentrațiile de tirozină în sângele fetal trebuie menținute ≤600 μmol/L. Pentru a realiza acest lucru, concentrațiile plasmatice materne trebuie menținute ≤200 μmol/L, sau chiar 52).

În afară de faptul că concentrațiile de tirozină din sângele fetal pot deveni prea mari, modul actual de suplimentare cu tirozină are ca rezultat variații diurne mari și valori clar nefiziologice ale raportului tirozină-fenilalanină. Concentrațiile plasmatice de tirozină sunt scăzute în timpul nopții (când concentrațiile plasmatice de fenilalanină sunt cele mai mari) și prezintă fluctuații mari în timpul zilei (când concentrațiile plasmatice de fenilalanină scad, uneori chiar scăzând sub concentrațiile plasmatice normale) (53). În consecință, mai ales în tratamentul PKU matern, nu numai că ar trebui să menținem concentrațiile plasmatice de fenilalanină cât mai normale posibil și să prevenim concentrațiile scăzute de tirozină plasmatică, ci și să prevenim concentrațiile materne de tirozină plasmatică> 200 μmol/L și să vizăm fenilalanina mai mult sau mai puțin normală - raporturile de tirozină. Prin urmare, trebuie pus sub semnul întrebării dacă practica actuală de a recomanda cantități mari de tirozină în substitutul de proteine ​​îmbogățite cu tirozină sau ca tirozină liberă este sigură, în special femeilor însărcinate cu PKU. Diverse abordări pentru îmbunătățirea suplimentării cu tirozină sunt discutate în secțiunea următoare.

EXISTE UN MOD OPTIM DE SUPLIMENTARE A TIROZINEI? CONSIDERAȚII TEORETICE ȘI PRACTICE

În plus față de aceste considerații, Herrmann și colab. (56) au arătat că o cantitate prea mare de înlocuitor proteic la un moment dat duce la o utilizare ineficientă a aminoacizilor. Astfel, furnizarea atât a unui substituent proteic îmbogățit cu tirozină, cât și a tirozinei extra libere poate să nu fie optimă, deoarece are ca rezultat concentrații plasmatice foarte ridicate de tirozină și rate crescute de oxidare, fără a preveni concentrații scăzute de tirozină plasmatică pe timpul nopții. Prin urmare, suplimentul ideal de tirozină ar trebui să se bazeze pe 2 tipuri de tirozină: cantitatea de tirozină ingerată în mod normal ca proteină naturală și un compus cu tirozină cu eliberare lentă. Acest compus cu eliberare lentă trebuie să acopere cantitatea de tirozină sintetizată în mod normal din fenilalanina dietetică și ar trebui să semene cu conversia naturală a fenilalaninei în tirozină, în special pe timp de noapte.

Studiile viitoare la pacienții cu PKU ar trebui să se concentreze asupra diferitelor aspecte ale metabolismului tirozinei, inclusiv efectele diferitelor mijloace de furnizare a substituenților proteici asupra concentrațiilor plasmatice de tirozină și alți aminoacizi și ratele de sinteză și oxidare a proteinelor în diferite condiții nutriționale. Ar trebui luate în considerare alte metode de suplimentare, inclusiv distribuirea cantității zilnice totale de înlocuitor de proteine ​​consumate de peste> 4 ori/zi. Un astfel de aport regulat de înlocuitor proteic necesită o bună conformitate, totuși, care nu poate fi atinsă la pacienții cu PKU (57) și poate fi chiar mai mică în PKU maternă din cauza emesis gravidarum. Una dintre cauzele majore ale nerespectării de către pacienții cu PKU este gustul slab al substituenților proteici, care este cauzat de o combinație de diverși compuși, inclusiv tirozină (58). Acesta poate fi un alt motiv pentru scăderea conținutului de tirozină al substituenților proteici la ± 6% în greutate cel mult.

În concluzie, modul actual de suplimentare cu tirozină la persoanele cu PKU este departe de a fi optim. Îmbogățirea cu tirozină a substituenților proteici este adesea mai mare decât este necesar. Atât îmbogățirea cu tirozină mare, cât și tirozina extra liberă pot să nu fie la fel de sigure pe cât se crede în prezent, în special pentru fătul unei femei cu PKU, deoarece acestea nu împiedică concentrațiile scăzute de tirozină plasmatică și duc la creșterea concentrațiilor plasmatice de tirozină. Prin urmare, merită să încercați să reduceți conținutul de tirozină al substituenților proteici la ~ 6 cu greutate (6 g/100 g echivalent proteic) cel mult, o parte a tirozinei fiind un compus din care tirozina este eliberată lent. Nu susținem utilizarea tirozinei extra libere fără cunoștința variațiilor diurne ale concentrațiilor plasmatice de tirozină și a dovezilor biochimice ale unui deficit de tirozină. Îmbunătățirea gustului înlocuitorilor de proteine ​​poate fi necesară pentru a realiza o distribuție zilnică mai bună a acestor produse.

Ne exprimăm recunoștința față de JP Rake, BJ Wijnberg și G Visser pentru lectura lor critică a manuscrisului.