Daniel A. Rossignol, MD
Richard E. Frye, MD, dr

Despre asocierea dintre simptomele tulburării din spectrul autist și expunerea la toxine din mediu.

tulburări

Tulburarea spectrului autist (ASD) este o tulburare neurodezvoltare definită de observații comportamentale și caracterizată prin deficiențe de bază în vorbire și interacțiune socială, împreună cu modele de comportamente limitate și repetitive. Mulți copii cu TSA au tulburări de comportament suplimentare, inclusiv neatenție, agresivitate și hiperactivitate. Prevalența ASD în SUA este estimată la 1 din 68 de copii. 1 Diagnosticul ASD a fost recent revizuit și include acum o evaluare a severității ASD bazată pe nivelul necesar de sprijin pentru nevoile individuale ale copilului.

Anomalii fiziologice

Un număr de anomalii fiziologice sunt implicate în TSA, inclusiv stresul oxidativ; dereglare imună; inflamaţie; disfuncție mitocondrială; tulburări ale metabolismului folatului, cobalaminei, tetrahidrobiopterinei și carnitinei; anomalii gastrointestinale; și convulsii. Atunci când este privit în această lumină, TSA poate apărea din aceste comorbidități, deoarece tratamentul acestor anomalii poate îmbunătăți simptomele TSA. 2

O mai bună înțelegere a acestor comorbidități poate duce la viitoare teste de diagnostic și tratamente, dar poate, de asemenea, să vizeze mai bine cercetarea către cauzele care stau la baza acestor probleme. Cauzele potențiale ale TSA includ anomalii genetice, dar până în prezent, doar o minoritate a cazurilor de TSA s-a dovedit a fi cauzată de o singură genă sau de anomalii cromozomiale. Studii recente sugerează că etiologia ASD este cea mai consistentă cu tiparele de moștenire oligogenă, împreună cu efectele de mediu nepartajate. Rezultatele unei recenzii sistematice recente indică o asociere între ASD și substanțele toxice de mediu, care ar putea duce la neurotoxicitate și la simptome neurologice și psihiatrice ulterioare. 3

Toxici pentru mediu

Expunerile la substanțe toxice de mediu în perioadele sensibile de neurodezvoltare pot duce la modificări ale modelelor normale de dezvoltare și la afectarea funcției neurotransmițătorului. Mai mulți substanțe toxice pentru mediu - inclusiv mercur, plumb, arsenic, bifenili policlorurați și toluen - cauzează tulburări ale neurodezvoltării, cum ar fi autismul, paralizia cerebrală, ADHD și retardul mental. 4 Acest lucru se poate datora creierului în curs de dezvoltare care este mai susceptibil la leziunile cauzate de substanțe toxice decât creierul adult.

Toxicanții pentru mediu pot avea, de asemenea, efecte adverse asupra fiziologiei și ar putea explica unele dintre anomaliile fiziologice raportate la persoanele cu TSA. De exemplu, se știe că substanțele toxice inhibă funcția mitocondrială, epuizează glutationul, contribuie la dereglarea imunității și măresc stresul oxidativ. Disfuncția mitocondrială, glutationul sărăcit, stresul oxidativ și dereglarea imunitară au fost observate la persoanele cu TSA. 5-7

O preocupare la evaluarea efectelor adverse ale substanțelor toxice la pacienți este o diferență de potențial în capacitatea de detoxifiere și neutralizare a substanțelor toxice de mediu, care poate varia de la o persoană la alta în funcție de susceptibilitatea genetică. Polimorfismele din genele implicate în detoxifiere pot duce la afectări ale detoxifierii. În multe cazuri, expunerea la toxic poate fi avut loc cu mulți ani mai devreme, ceea ce face dificilă identificarea toxicului și o legătură între expunere și o anumită tulburare de neurodezvoltare.

Expunerile continue la substanțe toxice pentru mediu la persoanele cu TSA pot fi, de asemenea, dificil de identificat. De exemplu, un studiu a raportat că copiii cu TSA erau mai în vârstă la diagnosticul de toxicitate cu plumb și erau mai predispuși să fie expuși din nou la plumb. 8 Acest lucru se poate datora faptului că unii copii cu TSA au o etapă orală-motorie care este mai lungă decât cea a copiilor care se dezvoltă în mod obișnuit și este mai probabil să aibă pizza. Prezentarea toxicității acute a plumbului la copiii cu TSA poate fi uneori neobișnuită și poate include simptome asemănătoare gripei, pierderea în greutate, vărsături, diaree și dureri abdominale. Prin urmare, la indivizii cu TSA poate fi necesar un indice ridicat de suspiciune pentru expunerea la substanțe toxice de mediu. Aceasta poate include screening periodic pentru nivelurile de plumb din sânge.

Următoarea Vignetă de caz subliniază prezentarea neobișnuită a expunerii la toxic care poate apărea la un copil cu TSA.

CASE VIGNETTE

Un băiat de 14 ani cu autism se prezintă la Centrul Medical Rossignol (RMC) cu apetit depresiv și vărsături timp de 3 săptămâni și urină decolorată. De asemenea, are o oboseală profundă și o pierdere în greutate de 20 de lb în ultimele luni. Își văzuse medicul pediatru cu aproximativ o săptămână mai devreme. La acea vreme, analiza urinei a relevat cetone în urină și a crescut glucoza, proteinele și bilirubina; creatinina sa serică a fost de 0,35 mg/dl, cu alanină aminotransferază crescută (99 U/L) și aspartat aminotransferază (100 U/L). Un număr complet de celule sanguine a arătat anemie cu un nivel de hemoglobină de 10,7 g/dL (fără istoric anterior).

Istoria luată la RMC relevă faptul că simptomele băiatului au început la scurt timp după ce a început să ia ierburi ayurvedice din India. Odată ce s-a îmbolnăvit, a încetat să mai ia ierburi. Având în vedere acest istoric, suspiciunea este ridicată pentru o posibilă expunere la toxine, deoarece unele plante ayurvedice conțin metale. Studiile de laborator arată încă o dată creșteri ale rezultatelor testelor hepatice; un test pentru mononucleoză este negativ. Un test de urină de 24 de ore pentru metale grele relevă arsenic normal, mercur și cadmiu, dar niveluri ridicate de plumb. Băiatul este internat la spital pentru chelare intravenoasă. La externare, pofta de mâncare i se îmbunătățește, iar oboseala și greața i se rezolvă.

Asocierea dintre expunerea la toxic și ASD

O analiză a legăturii dintre substanțele toxice de mediu și TSA a arătat cea mai puternică legătură cu expunerea la poluanți atmosferici și pesticide în timpul etapelor preconceptuale, gestaționale și ale copilăriei timpurii. 9-18 Alți toxici includ ftalați, bifenili policlorurați, solvenți, deșeuri toxice și metale grele.

Biomarkeri toxici

O serie de studii au examinat biomarkeri toxici în TSA. 18 Rezultatele au fost mixte pentru metalele grele. Doar aproximativ 47% au prezentat niveluri mai ridicate de metale grele în fluidele corporale sau în țesuturile persoanelor cu TSA. Alte studii privind biomarkerii au raportat asocieri de solvenți, pesticide și ftalați cu TSA. O corelație între biomarkeri toxici și severitatea ASD a fost găsită în mai multe studii, care este de așteptat dacă toxicii joacă un rol în ASD; cu toate acestea, puține studii au analizat răspunsul la doză la substanțe toxice și sunt necesare mai multe cercetări. În cele din urmă, unele studii au raportat că polimorfismele din genele implicate în detoxifiere (care ar putea diminua capacitatea de detoxifiere) sunt mai frecvente la persoanele cu TSA decât la martori, ceea ce sugerează că unii indivizi cu TSA pot avea capacitatea de detoxifiere afectată.

Sensibilitatea genetică

Studii mai recente au continuat să implice substanțe toxice de mediu în TSA, în special poluarea aerului. Persoanele cu un polimorfism în gena tirozin kinazei receptorului MET (în mod specific genotip MET rs1858830 CC) și expunerea la niveluri ridicate de poluare a aerului au avut un risc mai mare de TSA decât cele cu acest polimorfism și expuneri mai mici. 19 Această genă este implicată în migrarea și supraviețuirea celulară, iar acest polimorfism duce la o expresie mai scăzută a proteinelor MET în creier și sistemul imunitar.

O serie de studii suplimentare au raportat, de asemenea, o corelație între substanțele toxice de mediu și severitatea ASD sau anomalii fiziologice la copiii cu ASD:

• Concentrațiile de plumb din sânge au fost corelate semnificativ cu markerii stresului oxidativ și cu disfuncția mitocondrială 20

• Liniile celulare limfoblastoidiene au fost mai sensibile la efectul toxic al mercurului asupra funcției mitocondriale 21

• Disfuncția mitocondrială indusă de bisfenol-A și stresul oxidativ au fost observate la limfoblaste 22

• Poluanții organici au fost corelați semnificativ cu severitatea ASD, iar nivelurile de plumb au fost semnificativ corelate cu severitatea ASD și seropozitivitatea la autoanticorpi specifici creierului 23.24

• A fost observată o corelație semnificativă între nivelurile sanguine de plumb și modificările neurotransmițătorilor plasmatici 25

Concluzie

Un număr mic de studii au analizat potențialele tratamente pentru toxici în TSA. Un studiu recent a raportat îmbunătățiri la copiii cu ASD prin utilizarea unui mediu de dormit în cameră curată care încorporează filtre de aer cu particule de înaltă eficiență (HEPA) cu cărbune activ pentru a îndepărta substanțele chimice și particulele fine din aer. S-au observat îmbunătățiri în stresul oxidativ și în markerii imuni, precum și în comportament. 26 De asemenea, s-au demonstrat îmbunătățiri ale simptomelor autismului sau ale anomaliilor fiziologice la persoanele cu TSA, prin utilizarea chelației și a altor metode de detoxifiere. 27-29

Deși o cantitate semnificativă de cercetări a arătat o asociere între substanțele toxice de mediu și TSA, sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma aceste constatări și pentru a identifica strategiile preventive și de tratament. Între timp, clinicienii trebuie să aibă un indice ridicat de suspiciune pentru expuneri toxice la persoanele cu TSA.

Dezvăluiri:

Dr. Rossignol este medic de familie, Centrul Medical Rossignol, Aliso Viejo. CA. Dr. Frye este directorul cercetării autismului, Institutul de cercetare al spitalului pentru copii din Arkansas, Little Rock, AR și profesor asociat, Divizia de neurologie, Departamentul de pediatrie, Universitatea din Arkansas pentru științe medicale, Little Rock, AR. Autorii nu raportează niciun conflict de interese cu privire la obiectul acestui articol.

Referințe:

1. Departamentul SUA pentru Sănătate și Servicii Umane. Prevalența tulburării spectrului autist la copiii cu vârsta de 8 ani: rețea de monitorizare a autismului și a dizabilităților de dezvoltare, 11 site-uri, Statele Unite, 2010. MMWR. 2014; 63: 1-21.

2. Frye RE, Rossignol DA. Identificarea și tratamentul comorbidităților fiziopatologice ale tulburării spectrului autist pentru a obține rezultate optime. Pediatrie. 2016; 10: 43-56.

3. Rossignol DA, Genuis SJ, Frye RE. Toxici de mediu și tulburări ale spectrului autist: o revizuire sistematică. Psihiatrie transl. 2014; 4: e360.

4. Grandjean P, Landrigan PJ. Neurotoxicitatea dezvoltării substanțelor chimice industriale. Lancet. 2006; 368: 2167-2178.

5. Rossignol DA, Frye RE. Disfuncția mitocondrială în tulburările spectrului autist: o revizuire sistematică și meta-analiză. Psihiatrie Mol. 2012; 17: 290-314.

6. Rose S, Melnyk S, Pavliv O și colab. Dovezi ale deteriorării oxidative și inflamației asociate cu starea redox de glutation redox în creierul autist. Psihiatrie transl. 2012; 2: e134.

7. Zerbo O, Leong A, Barcellos L și colab. Condiții mediate de imunitate în tulburările din spectrul autist. Brain Behav Immun. 2015; 46: 232-236.

8. Shannon M, Graef JW. Intoxicarea cu plumb la copiii cu tulburări de dezvoltare omniprezente. J Toxicol Clin Toxicol. 1996; 34: 177-181.

9. McCanlies EC, Fekedulegn D, Mnatsakanova A și colab. Expuneri profesionale ale părinților și tulburări ale spectrului autist. J Tulburare de autism. 2012; 42: 2323-2334.

10. Roberts EM, PB engleză, Grether JK și colab. Reședință maternă lângă aplicații de pesticide agricole și tulburări ale spectrului autist în rândul copiilor din California Central Valley. Perspectiva sănătății Environ. 2007; 115: 1482-1489.

11. Rauh VA, Garfinkel R, Perera FP și colab. Impactul expunerii prenatale la clorpirifos asupra neurodezvoltării în primii 3 ani de viață la copiii din interiorul orașului. Pediatrie. 2006; 118: e1845-e1859.

12. Eskenazi B, Marks AR, Bradman A și colab. Expunerea la pesticide organofosfate și neurodezvoltarea la copiii mexicani-americani. Perspectiva sănătății Environ. 2007; 115: 792-798.

13. Volk HE, Hertz-Picciotto I, Delwiche L și colab. Apropierea rezidențială de autostrăzi și autism în studiul CHARGE. Perspectiva sănătății Environ. 2011; 119: 873-877.

14. Kalkbrenner AE, Daniels JL, Chen JC și colab. Expunerea perinatală la poluanți atmosferici periculoși și tulburări ale spectrului autist la vârsta de 8 ani. Epidemiol. 2010; 21: 631-641.

15. Becerra TA, Wilhelm M, Olsen J și colab. Poluarea aerului ambiant și autism în județul Los Angeles, California. Perspectiva sănătății Environ. 2013; 121: 380-386.

16. Volk HE, Lurmann F, Penfold B și colab. Poluarea aerului legată de trafic, particule și autism. Psihiatrie JAMA. 2013; 70: 71-77.

17. Windham GC, Zhang L, Gunier R și colab. Tulburări ale spectrului autist în raport cu distribuția poluanților atmosferici periculoși în zona golfului San Francisco. Perspectiva sănătății Environ. 2006; 114: 1438-1444.

18. Rossignol DA, Genuis SJ, Frye RE. Toxici de mediu și tulburări ale spectrului autist: o revizuire sistematică. Psihiatrie transl. 2014; 4: e360.

19. Volk HE, Kerin T, Lurmann F și colab. Tulburarea spectrului autist: interacțiunea poluării aerului cu gena receptorului MET tirozin kinază. Epidemiol. 2014; 25: 44-47.

20. El-Ansary A, Al-Daihan S, Al-Dbass A, Al-Ayadhi L. Măsurarea ionilor selectați în legătură cu stresul oxidativ și metabolismul energetic la copiii autisti sauditi. Clin Biochem. 2010; 43: 63-70.

21. Rose S, Wynne R, Frye RE și colab. Sensibilitate crescută la disfuncția mitocondrială indusă de etilmercur într-un subset de linii celulare limfoblastoidiene autiste. J Toxicol. 2015. http://www.hindawi.com/journals/jt/2015/573701/. Accesat la 26 iulie 2016.

22. Kaur K, Chauhan V, Gu F, Chauhan A. Bisfenolul A induce stresul oxidativ și disfuncția mitocondrială la limfoblastele de la copii cu autism și frați neafectați. Radic liber Biol Med. 2014; 76: 25-33.

23. Boggess A, Faber S, Kern J, Kingston HM. Nivelul seric mediu al poluanților organici comuni este predictiv al severității comportamentale la copiii cu tulburări ale spectrului autist. Reprezentanți științifici. 2016. http://www.nature.com/articles/srep26185. Accesat la 26 iulie 2016.

24. Mostafa GA, Bjorklund G, Urbina MA, Al-Ayadhi LY. Asocierea pozitivă între nivelurile crescute de plumb din sânge și autoanticorpii specifici creierului la copiii autiști din zone cu poluare scăzută cu plumb. Metab Brain Dis. Iunie 2016; Epub înainte de tipărire.

25. El-Ansary AK, Bacha AB, Ayahdi LY. Relația dintre toxicitatea cronică a plumbului și neurotransmițătorii plasmatici la pacienții cu autism din Arabia Saudită. Clin Biochem. 2011; 44: 1116-1120.

26. Faber S, Zinn GM, Boggess A și colab. Impactul unui mediu de dormit în cameră curată asupra markerilor de stres oxidativ, dereglare imună și comportament la copiii cu tulburări ale spectrului autist. BMC. 2015; 15:71.

27. Blaucok-Busch E, Amin OR, Dessoki HH, Rabah T. Eficacitatea terapiei DMSA într-un eșantion de copii arabi cu tulburare de spectru autist. Maedica (Buchar). 2012; 7: 214-221.

28. Patel K, Curtis LT. O abordare cuprinzătoare pentru tratarea autismului și a tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție: un studiu prepilot. J Alt Comp Med. 2007; 13: 1091-1097.

29. Eppright TD, Sanfacon JA, Horwitz EA. Tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție, autismul infantil și creșterea sângelui-plumb: o posibilă relație. MO Med. 1996; 9: 136-138.