Abstract

INTRODUCERE

Oligoelementul mangan (Mn) este esențial pentru dezvoltarea normală și funcționarea corpului pe toată durata de viață a tuturor mamiferelor. 1 Mn se leagă de și/sau reglează multe enzime din tot corpul. De exemplu, Mn este un co-factor necesar pentru arginază, care este responsabilă pentru producerea de uree în ficat, superoxid dismutază, care este esențială pentru prevenirea stresului oxidativ celular și piruvat carboxilaza, o enzimă esențială în gluconeo-geneză. 1,2 În creier, aproximativ 80% din Mn este asociat cu enzima glutamin sintetază specifică astrocitelor 3, unde Mn joacă un rol de reglare, deși nu este un co-factor necesar. 2

toate acestea

Întreruperea homeostaziei Mn a fost, de asemenea, asociată cu o varietate de stări de boală la om. Există puține rapoarte despre deficiența de Mn la populațiile umane generale cu diete auto-selectate, care conțin 2-4 mg de Mn zilnic. 4 Leziuni cutanate și malformații osoase au fost observate la om pe dietele artificiale cu Mn scăzut. 1,5 La șobolani, deficit de Mn dietetic pe termen lung (6 Mn scăzut de sânge la om a fost observat în modele osoase și boli de remodelare, inclusiv osteoporoză, 7 boala Perthe, 8 și, de asemenea, la adulți și copii cu epilepsie (revizuit de Lee 9 Se suspectează că prezența simptomelor neurologice în epileptice se poate corela cu Mn creier scăzut, care poate rezulta dintr-un nivel scăzut de Mn din sânge.

Mn este mai frecvent de îngrijorare toxicologică, deoarece supraexpunerea la metal poate duce la afectarea progresivă, permanentă, neurodegenerativă, rezultând sindroame similare cu boala Parkinson idiopatică. 10-12 Această analiză va examina toxicitatea Mn la supra-expunere, în special din perspectiva eliberării sale în sânge de la agentul de contrast de diagnostic MnDPDP [numit și mangan (II) N, N'-dipiridoxiletilendiamină-N, N'- diacetat-5,5'-bis (fosfat); mangafodipir trisodic; TESLASCAN ™]. De asemenea, vor fi discutate toxicocinetica generală, căile de expunere, organele țintă și intervenția clinică curentă.

FARMACOKINETICĂ/TOXICOKINETICĂ

Farmacocinetica sistemică

Concentrația serică de Mn la subiecții sănătoși este de aproximativ 0,05-0,12 μg/dl. După intrarea sau injectarea în sânge, Mn se distribuie rapid în alte țesuturi. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost estimat la 1,8 ore după injectarea intravenoasă de MnCl2. 13 Timpul de înjumătățire plasmatică terminal al Mn a fost de 68-146 de zile în studiile care au durat 217-423 de zile la șoareci, șobolani, câini și maimuțe. 14 La om, timpul de înjumătățire Mn al întregului corp după administrarea intravenoasă variază foarte mult, de la un timp de înjumătățire mai scurt raportat de 13-43 zile, 11 la un timp de înjumătățire mai lung de 24-74 zile. 15 Trebuie subliniat faptul că evaluarea exactă a timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare necesită o monitorizare continuă a procesului de eliminare cu cel puțin trei perioade de înjumătățire plasmatică. Lipsa unei astfel de practici în unele dintre aceste studii poate explica o mare variabilitate a rezultatelor.

Pe baza datelor la animale, Mn se distribuie, în condiții normale, în regiunile creierului în următoarea ordine: substantia nigra> striatum> hipocampus> cortex frontal într-un interval de concentrație de 0,3-0,7 mg/g de greutate a țesutului umed. 16 Odată ce Mn intră în creier, acesta persistă o perioadă relativ lungă de timp. Conținutul cerebral de 54 Mn a crescut în primele 50 de zile la maimuța Rhesus. 17 În timp ce timpul de înjumătățire plasmatică al eliminării Mn din creier nu a fost calculat, concentrația de Mn a creierului a fost mai mare decât cea din toate celelalte țesuturi prelevate după 150 de zile de administrare și a scăzut lent doar în diferite regiuni ale creierului pe parcursul a 278 de zile la maimuțele Rhesus. Astfel, timpul de înjumătățire într-un creier de maimuță ar fi de așteptat să depășească 100 de zile. 17 În același studiu, s-a constatat că, în ziua 278, retenția relativă de 54 Mn în creier (concentrația de Mn în creier/concentrația de Mn în întregul corp) a crescut, în timp ce retențiile sale relative în majoritatea celorlalte țesuturi examinate au rămas destul de ridicate. constantă, sugerând o retenție selectivă a Mn în creier. 17

Studiile efectuate la șobolani indică faptul că 54 Mn se acumulează în creier în primele 4 zile după administrarea dozei; nivelurile nu au scăzut la 34 sau 64 de zile după administrare. 18.19 Rata de eliminare de 54 Mn din creier pe o perioadă de studiu de 90 de zile a fost mai lentă decât cea de la ficat, rinichi și mușchi scheletic la aceeași specie. 20 Timpul de înjumătățire plasmatică al Mn în 16 regiuni ale creierului șobolanului a fost estimat să varieze între 52 și 74 de zile. 21 Ar putea fi mai mult timp dacă investigatorii ar fi urmat proiectarea riguroasă a studiului pentru a monitoriza creierul 54 Mn mai mult de 60 de zile după injectarea intravenoasă de 54 MnCl2. Cu toate acestea, aceste studii arată o eliminare mult mai lentă a Mn din creier decât din multe alte țesuturi la rozătoare, precum și la primate. Datele comparabile nu sunt disponibile pentru oameni.

În prezent nu există niciun indicator biologic stabilit (sau biomarker) stabilit pentru a evalua expunerea la Mn. Sugestia că concentrația de Mn din sânge poate indica expunerea a fost întâmpinată cu multă dispută. Unii investigatori sugerează că concentrațiile de Mn în sânge par a fi destul de stabile pe perioade lungi de timp la oamenii expuși la acest metal în medii miniere și industriale și, prin urmare, pot fi utilizate pentru a reflecta sarcina corporală a Mn. 22,23 Alții, în principal pe baza studiilor pe animale, 13,21,24 subliniază că Mn este rapid eliminat din circulația sângelui și are o perioadă de înjumătățire plasmatică destul de scurtă, dar o perioadă de înjumătățire prelungită a țesutului, după expunere. Discrepanța dintre timpul de înjumătățire plasmatică și tisulară și, eventual, o acumulare mare de țesut de Mn, poate face ca nivelul de Mn din sânge să fie mai puțin relevant ca indicator al sarcinii corporale totale a Mn. Un studiu recent realizat de acest laborator în rândul sudorilor arată că sudorii de carieră au un Mn seric semnificativ mai mare comparativ cu subiecții martori; cu toate acestea, concentrațiile crescute de Mn serice la sudori nu au fost asociate cu durata de angajare a sudorilor. Astfel, sângele Mn poate indica în mod rezonabil expunerea recentă, dar nu istorică, la sudori. 25

Distribuția Mn în creier

Intrarea Mn în creier poate avea loc prin trei căi cunoscute: prin celulele endoteliale capilare ale barierei sânge - creier, prin plexul coroid al sângelui - bariera CSF (lichid cefalorahidian) sau prin nervul olfac-tory din cavitatea nazală. direct la creier. Acesta din urmă este important, deoarece majoritatea toxicităților raportate au apărut prin expunerea prin inhalare. Această revizuire, cu toate acestea, se va concentra pe căile vasculare, deoarece agenții de contrast sunt injectați în mod curent în fluxul sanguin.

Bariera hematoencefalică (BBB) ​​se află în și în jurul celulelor capilare ale creierului și are proprietăți fizice, chimice și metabolice care influențează mișcarea unor substraturi selectate. Celulele endoteliale capilare au proteine ​​de joncțiune strânse, care leagă strâns și sigur celulele adiacente. Celulele endoteliale sunt înconjurate de o membrană bazală formată din colagen și alte proteine ​​ale matricei lipofile, care împreună încetinesc difuzia compușilor solubili în apă. Astrocitele înconjoară capilarul aproape exclusiv, acoperind aproximativ 99% din suprafața creierului capilarelor, 26 lăsând neuronii să contacteze ≤ 1% din suprafața capilară a creierului. Această conexiune a celulelor endoteliale și gliale cu membrana bazală constituie BBB fizic, care inhibă mișcarea dintre sânge și creier. Substraturile din sânge pot fi, de asemenea, prevenite de la intrarea creierului prin metabolismul lor la BBB. Bariera conține, de asemenea, proteine ​​transportoare a căror distribuție și activitate influențează mișcarea pe BBB (pentru detalii, consultați recenzia de Zheng și colab. 27).

Substanțele pot pătrunde și în creier printr-un țesut foarte vascularizat situat în ventriculii creierului, și anume plexurile coroidiene. Țesutul produce 80-90% din LCR, care înconjoară și susține creierul. Substanțele care intră în LCR se pot difuza de acolo în celulele creierului, deoarece nu există nicio barieră aparentă între LCR și lichidul interstițial care înconjoară neuronii și celulele gliale. Celulele epiteliale coroidiene conțin joncțiuni strânse care constituie bariera sânge-LCR, în timp ce celulele endoteliale capilare din țesutul plexului coroidian nu au joncțiuni strânse. Suprafața apicală totală a epiteliului coroidian este de aproximativ 75 cm 2, aproximativ jumătate din cea a barierei hematoencefalice (155 cm 2). 28 La concentrații plasmatice Mn aproape fiziologice (80 n m), a fost raportat că influxul de Mn cerebral se produce în principal prin endoteliul capilar al BBB, în timp ce afluxul de Mn la concentrații plasmatice ridicate (78 μ m) a fost în principal prin LCR. 29.30

S-a sugerat că influxul de ioni Mn la BBB are loc una sau mai multe proteine ​​transportoare. 29–33 Mn 2+ este utilizat în mod obișnuit ca indicator al fluxului de calciu; astfel, aceste două metale pot avea transportoare comune. 34-37 Unii au sugerat, de asemenea, că influxul de Mn prin membranele celulare poate fi realizat prin canale de calciu (Ca) cu tensiune, schimbătorul Na/Ca, antiporterul Na/Mg sau uniportorul Ca activ mitocondrial. 38 Deoarece Mn se leagă de transferrina plasmatică (Tf), transportul complexului Mn - Tf în creier a fost sugerat să se bazeze pe un mecanism dependent de receptorul transferinei (TfR), care concurează cu transportul Fe, sau invers. 39-42 Mai multe studii au sugerat că transportorul de metal divalent-1 (DMT1) poate fi implicat în influxul de Mn în creier; 39,41,42, cu toate acestea, rezultatele recente au arătat că lipsa DMT1 funcțională la șobolanii knock-out nu a avut niciun efect aparent asupra influxului cerebral de ion Mn sau Mn-Tf. 43 Mai mult, unii investigatori 44 au arătat că DMT1 poate să nu existe în celulele endoteliale capilare ale creierului, ceea ce argumentează din nou împotriva implicării DMT1 în transportul Mn în creier.

Spre deosebire de dovezile privind influxul de Mn din creier, se știe mult mai puțin despre mișcarea Mn din creier în sânge. Efluxul cerebral de Mn peste BBB nu pare să aibă loc printr-un transportor și este posibil să apară lent prin difuzie. 45

Biotransformarea MnDPDP

MnDPDP este defosforilat la un intermediar MnDPMP [mangan (II) N, N'-dipiridoxiletilendiamină-N, N'-diacetat-5-fosfat] și apoi la MnPLED [mangan (II) N, N'-dipiridoxiletilendiamină-N, N ' -diacetat]. Se crede că această defoforilare apare mai ales de fosfatazele alcaline decât de fosfatazele acide din ser, în funcție de ratele metabolice in vitro și activitățile in vivo. 46 Zincul (Zn) înlocuiește ionul Mn în toate cele trei complexe, fără efect asupra defoforilării, rezultând eliberarea de Mn 2+ din complexe. 47 Se crede că Mn liber se leagă rapid de proteinele serice, deoarece ionul Mn liber nu a fost detectat într-un experiment in vitro care conține proteine ​​serice. 47 Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că limita de detecție pentru această tehnică a fost de aproximativ 2 μm, care depășește nivelurile serice normale de Mn liber de aproximativ 100 de ori.

Timpul de înjumătățire plasmatică inițială pentru speciile totale de Mn după injectarea intravenoasă sau perfuzia de MnDPDP este mai mic de 25 de minute. 48.49 ZnPLED a fost singurul metabolit detectat în probele de plasmă prelevate la 8 ore după administrare. Într-un studiu la om, la 5 minute după sfârșitul unei perfuzii de 20 min de MnDPDP (5 μmol/kg), ZnPLED a fost, de asemenea, principalul metabolit. Când MnDPDP a fost administrat într-o injecție care durează mai puțin de 1 minut, ZnPLED a fost principalul metabolit la 15 minute după injectare. Eliminarea plasmatică terminală a tuturor compușilor Mn a fost raportată a fi de 5-11 ore. 49

Specii chimice de Mn

Modelarea termodinamică a Mn 2+ în ser sugerează că Mn există în mai multe forme, inclusiv o specie legată de albumină (84%), ca ion hidratat (6,4%) și în complexe cu bicarbonat (5,8%), citrat (2,0%) )) și alți liganzi cu greutate moleculară mică (MW) (1,8%). 50 Aceste calcule sunt în concordanță cu observarea în plasmă a speciilor mici MW, puțin mai mari decât ionul Mn. 51 Modelarea similară a Mn 3+ în ser prezice că este legată aproape 100% de Tf. 50,52 Metabolismul MnDPDP eliberează ionul liber Mn 2+ în plasmă, unde atinge rapid echilibrul cu proteinele și liganzii serici.

Mn 2+ poate fi oxidat la Mn 3+, care este mai reactiv și mai toxic decât 2+. 53 Mn 3+ se asociază rapid cu Tf pentru a forma un complex stabil. 54 În țesuturi, Mn poate exista în principal sub formă de Mn 2+. Un studiu recent care utilizează spectroscopia de absorbție a razelor X în apropierea structurii marginilor (XANES) nu a reușit să identifice prezența Mn 3+ în mitocondrii; totuși, autorii au sugerat că Mn 3+ poate exista într-o concentrație sub limita de detecție a instrumentelor, probabil ca superoxid dismutază Mn (MnSOD). 55

CĂI DE EXPUNERE Mn

Expunerea profesionala

Expunerea profesională la Mn este legată de majoritatea cazurilor raportate de intoxicație cu Mn. Neurotoxicitatea datorată expunerii prin inhalare la Mn aerian a fost raportată la minerii din minele de dioxid de mangan, 56 de lucrători din fabricile de baterii cu celule uscate, 57 topitorii 58 și sudori. 59.60 În timp ce nivelul crescut de conștientizare a publicului și tehnicile de monitorizare îmbunătățite au redus incidența otrăvirii severe cu Mn în medii profesionale, supraexpunerea la Mn aerian continuă să apară. Dr. Zheng și colaboratorii săi de la Institutul de igienă a muncii și boli profesionale din Beijing au efectuat un sondaj pe 3200 de sudori în 142 de fabrici din zona metropolitană din Beijing, China. Dintre 421 de locuri de muncă sub monitorizare anuală a Mn (1990-1996), 20% dintre acestea au prezentat Mn aerian de 0,42-3,05 mg/m 3, de aproximativ 2-15 ori mai mare decât cea a limitei standard naționale chineze (0,2 mg/m ). Cel mai înalt nivel (25,7 mg/m 3) sa dovedit a fi de 128 de ori mai mare decât limita. Dozele de expunere, calculate în funcție de greutatea tijelor de sudură, au fost de 5-20 kg (conținând 0,3-6% Mn) pe zi lucrătoare per persoană. 61

Expunerea la Mn în aer în rândul acestor sudori a dus la cazuri de intoxicație cu Mn. Dintre șapte pacienți diagnosticați ca sudori otrăviți cu Mn, concentrațiile de Mn în sânge au fost de 3-36 μg/l, iar în urină, de 3-20 μg/l. Reconstituirea nivelurilor de Mn în aer la locul de muncă a relevat o corelație semnificativă între nivelurile de Mn în aer și concentrațiile de Mn în sânge și urină (Tabelul 1). Intoxicația cu Mn în rândul acestor lucrători s-a datorat probabil inhalării cronice susținute a Mn în aer.

tabelul 1

Relația dintre concentrațiile aeriene de Mn și Mn în sânge sau urină ale sudorilor otrăviți cronic