Descărcați în format PDF

prezentare

Despre această pagină

Profil genetic al sportivilor de rezistență de elită

Ekaterina A. Semenova,. Ildus I. Ahmetov, în Sport, exerciții și genomică nutrițională, 2019

4.4.18 UCP3 rs1800849 T alela

Detecție, semnalizare și adaptare celulară

Marie-Clotilde Alves-Guerra,. Alison Shaw, în Cell and Molecular Response to Stress, 2002

3.2 Distribuția in vivo a omologilor UCP

Decuplarea proteinelor

Activitatea metabolică a UCP2 și UCP3

S-au obținut date contradictorii privind asocierea polimorfismelor genetice UCP2 sau UCP3 la indicele de masă corporală, susceptibilitatea la obezitate, rata metabolică de repaus, eficiența metabolică, oxidarea grăsimilor, rezistența la insulină și susceptibilitatea de a obține grăsime odată cu vârsta. Cu toate acestea, UCP2 pare să acționeze ca un regulator negativ al secreției de insulină. Mai mult, șoarecii care supraexprimă o cantitate mare de UCP3 umană în mușchiul scheletic cântăresc mai puțin, au o cantitate scăzută de țesut adipos și un consum crescut de oxigen în repaus. Date recente sugerează că UCP2 și UCP3 favorizează economisirea glucozei și oxidarea substraturilor alternative (glutamină și acizi grași) în celule; acest lucru ar fi explicat mai degrabă prin transportul unui metabolit (piruvat?) din mitocondrii decât prin decuplare.

Mitocondriile în fiziologie și patologie

David G. Nicholls, Stuart J. Ferguson, în Bioenergetică (ediția a patra), 2013

12.5.2.2 Un rol pentru UCP2?

Lecturi suplimentare: Zhang și colab. (2001), Pi și colab. (2009)

Funcțiile „proteinelor noi de decuplare” UCP2 și UCP3 rămân controversate la 15 ani de la descoperirea lor. Am revizuit (secțiunea 9.12.3) dovezile că acești purtători mitocondriali pot funcționa prin alt mecanism decât prin creșterea conductanței protonului de membrană. S-a raportat că șoarecii knockout UCP2 sunt mai eficienți în secretarea insulinei și au menținut niveluri mai scăzute de glucoză în sânge. Interpretarea a fost bazată pe presupusa activitate protonoforică a UCP2, astfel încât la șoarecii de tip sălbatic calea de decuplare ar reduce raportul ATP/ADP la o concentrație dată de glucoză și, astfel, ar restrânge GSIS. Inhibarea sau ablația celulei β UCP2 ar îmbunătăți astfel secreția de insulină ca mijloc de tratare a T2D. În schimb, un studiu ulterior în care șoarecii au fost mai exhaustiv încrucișați în trei tulpini au arătat un efect opus al knockout-ului - scăderea GSIS în knockout însoțită de o schimbare oxidativă a potențialului de glutation redox și o reglare ascendentă a căilor antioxidante. Cu toate acestea, controversa este în cele din urmă rezolvată, este important să nu considerăm ca axiomatic faptul că UCP2 acționează ca un protonofor în acest sistem și în alte sisteme.

Deficiență de reglare a glicemiei și neuropatie

James W. Russell MD, MS, FRCP,. J.R. Singleton MD, în Neurobiologia bolilor, 2007

E. Decuplarea proteinelor și a leziunilor oxidative

Alte dovezi indică rolul important al UCP în diabet și în complicațiile diabetice. Gena UCP2 a fost mapată la loci asociați cu obezitatea și hiperin-sulinemia și a condus la investigații cu privire la rolul acestei UCP în reglarea greutății și echilibrul energetic (revizuite în referințele 7 și 10). S-a demonstrat că UCP2 poate fi crescut în celulele β pancreatice în stare prediabetică și că acest lucru se referă la secreția de insulină indusă de glucoză. Un mecanism pentru creșterea UCP2 în prediabet este prezența unui polimorfism în promotorul UCP2 care duce la o expresie crescută a genei. Deși supraexprimarea UCP2 în celulele β duce la hiperglicemie, exprimarea redusă a UCP3 se observă la nivelul mușchilor în T2DM, în ganglionii rădăcinii dorsale de la șobolanii diabetici induși de streptozotocină [10] și la șobolanii grași diabetici Zucker. În schimb, supraexprimarea UCP reduce stresul oxidativ și inducerea căilor PCD din aval în neuronii DRG. Astfel, UCP în neuroni pot ajuta la prevenirea leziunilor oxidative neuronale, iar regimurile terapeutice concepute pentru a regla în sus UCP-urile pot spori această capacitate de a preveni leziunile neuronale.

Genetica stresului oxidativ și a bolilor legate de obezitate

Azahara I. Rupérez, Augusto Anguita-Ruiz, în Obezitate, 2018

4.1.7 Decuplarea proteinelor

Termodinamică și sisteme biologice

11.6.2 Decuplarea

Proteinele de decuplare sunt un subgrup al familiei transportoare de anioni mitocondriale și sunt identificate în procariote, plante și celule animale. Trei proteine ​​de decuplare a mamiferelor se numesc UCP1, UCP2 și UCP3. Gradientul electrochimic de protoni dezvoltat pe membrana interioară în timpul transportului de electroni al lanțului respirator este utilizat pentru a fosforila ADP în ATP prin F 0F1-ATP sintază și, prin urmare, respirația este cuplată cu fosforilarea. Cu toate acestea, sinteza ATP se potrivește cu utilizarea ATP celulară pentru munca osmotică de transport (în jos și în sus) sau pentru lucrări mecanice, cum ar fi contracția musculară și rotația flagelului bacterian. Decuplarea lanțului de transport de electroni mitocondriale de fosforilarea ADP este fiziologică și optimizează eficiența, reglează fin gradul de cuplare a fosforilării oxidative și previne generarea de specii reactive de oxigen de către lanțul respirator. Producția necontrolată de molecule reactive de oxigen poate provoca prăbușirea conservării energiei mitocondriale, pierderea integrității membranei și moartea celulară prin necroză.

Lanțul respirator este o sursă puternică de molecule reactive de oxigen, care includ radicali liberi de oxigen, peroxid de hidrogen radical hidroxil și oxid nitric; sunt foarte reactivi și capabili să afecteze componentele celulare și macromoleculele și influențează moartea celulară programată sau apoptoza. Celulele au dezvoltat diverse strategii pentru a disipa moleculele reactive de oxigen și a elimina produsele lor de oxidare. Proteinele de cuplare sunt capabile să moduleze moleculele reactive de oxigen.

Acizii grași facilitează transferul net al protonilor din spațiul intermembranar în matricea mitocondrială, reducând astfel gradientul de potențial electrochimic al protonului și mediază decuplarea slabă. Proteinele de cuplare facilitează în general disiparea potențialelor electrochimice transmembranare ale H + sau Na + produse de lanțul respirator și duc la o creștere a permeabilității H + și Na + a membranelor de cuplare. Acestea oferă avantaje adaptative, atât organismului, cât și celulelor individuale și, de asemenea, cresc vulnerabilitatea la necroză prin compromiterea potențialului membranei mitocondriale. Unele decuplări sunt favorabile funcției de conservare a energiei a respirației celulare. În fosforilarea oxidativă, scurgerile provoacă o anumită decuplare a două pompe consecutive, cum ar fi transportul de electroni și ATP sintaza, și pot fi descrise ca refluxul potențial de membrană al protonilor pe două straturi.

ȚESUT ADIPOS Structura și funcția țesutului adipos brun

Metabolism

Capacitatea excepțională de producere a căldurii BAT se datorează mitocondriilor sale, care posedă o polipeptidă de 32 kDa numită proteină de decuplare (UCP). Acest lucru este acum cunoscut sub numele de UCP1, deoarece au fost descoperite alte două proteine ​​mitocondriale similare (UCP2 și UCP3), dar UCP1 este unic pentru mitocondriile BAT și este responsabil pentru singurul exemplu fiziologic semnificativ de fosforilare oxidativă necuplată în metabolismul mamiferelor. UCP formează un canal de conductanță a protonului în membrana interioară mitocondrială și disipează gradientul electrochimic al protonului generat de oxidarea substraturilor prin intermediul sistemului de transport al electronilor. Acest lucru are ca efect decuplarea oxidării de la fosforilarea ADP (adenozin difosfat) la ATP (adenozin trifosfat), disipând astfel energia eliberată ca căldură, precum și creșterea ratei de oxidare datorată pierderii controlului respirator.

Calea conductanței protonului este sub control inhibitor de către nucleotidele purinice (de exemplu, ADP, ATP, GDP), care se leagă de UCP și se activează după activarea simpatică a receptorilor β-adrenergici adipocitari, care stimulează, de asemenea, lipoliza și eliberarea de grăsimi libere. acizi din picăturile de trigliceride. Acești acizi grași reprezintă principalul combustibil pentru termogeneză. Activarea rapidă a căii conductanței protonului după stimularea simpatică poate fi detectată prin măsurarea legării mitocondriale a nucleotidelor purinice - de obicei PIB (difuzat de guanozină) - in vitro, în timp ce modificările cronice, adaptive ale capacității termogene, depind de imunotestul concentrațiilor UCP mitocondriale.

Ratele ridicate de oxidare în orice țesut necesită niveluri adecvate ale tuturor sistemelor enzimatice ale metabolismului intermediar, iar BAT este deosebit de bine dotată cu cele necesare glicolizei, ciclului acidului tricarboxilic și lanțului de conductanță a electronilor mitocondriale. Deoarece acizii grași sunt principalul combustibil pentru termogeneză, activitatea adenil ciclazei și cascada ulterioară care duce la eliberarea intracelulară a acizilor grași din trigliceridele stocate sunt caracteristici importante ale metabolismului BAT. Cu toate acestea, lipidele stocate în picăturile multiloculare nu sunt suficiente pentru a susține termogeneza pentru perioade lungi de timp, iar adipocitele brune se bazează apoi pe capacitatea lor remarcabilă de lipogeneză. La șobolanii și șoarecii adaptați la frig, capacitatea lipogenică a BAT este suficient de mare pentru a reprezenta o fracțiune majoră din cantitatea de carbohidrați din dietă pe care animalul o transformă în lipide. Pe lângă acizii grași furnizați de novo prin lipogeneză, nivelul ridicat de lipoproteină lipază permite BAT să preia acizii grași eliberați prin hidroliza trigliceridelor circulante.

În plus față de complementul normal al sistemelor de enzime respiratorii, celulele grase brune conțin și peroxizomi, care proliferează în timpul stimulării cronice a țesutului. Oxidarea peroxisomală a substraturilor nu este legată de fosforilare și, prin urmare, ar putea contribui la termogeneza celulară. Cu toate acestea, contribuția este probabil foarte mică, iar funcția lor poate fi mai mult legată de controlul nivelurilor de radicali liberi, precum și de metabolismul citosolic al acizilor grași care nu sunt metabolizați preferențial de către mitocondrii. O altă caracteristică interesantă a metabolismului BAT este prezența unei enzime, 5'-deiodinaza, care convertește tiroxina (T4) în hormonul fiziologic activ, triiodotironina (T3). Enzima este sub control simpatic, iar activitatea sa poate crește de câteva sute de ori la animalele adaptate la frig. T3 produsul este mai mult decât suficient pentru a satura receptorii nucleari și este posibil ca o mare parte din T3 să fie exportată și să exercite efecte asupra altor țesuturi. (Vezi HORMONES | Hormoni tiroidieni)