1 Departamentul de Biologie celulară moleculară și imunologie, Centrul Medical al Universității VU, 1081 BT Amsterdam, Olanda

model

2 Divizia de Nefrologie Experimentală, IRBLleida, 25198 Lleida, Spania

3 Departamentul de Nefrologie, Centrul Medical al Universității VU, 1007 MB Amsterdam, Olanda

Abstract

1. Introducere

Deficitul de vitamina D este o problemă la nivel mondial [1], deoarece se asociază cu o mortalitate crescută pentru toate cauzele. În populația adultă din SUA, 42% este deficit de vitamina D (niveluri serice 25D

-testarea. Prin urmare, testul nonparametric Wilcoxon semnat-rang a fost utilizat pentru a compara diferențele de niveluri serice între zilele 1 și 22 folosind statisticile IBM SPSS 20 (Armonk, NY, SUA).

3. Rezultate

Aportul zilnic de alimente a fost de 20 de grame pe zi (mediană; Inter Quartiles (IQ) 19,3-20,8), care este similar cu șobolanii hrăniți cu chow standard în ceea ce privește aportul de energie. În plus, nu au existat modificări evidente ale comportamentului și ale modificărilor greutății corporale cu timpul în timpul inducerii deficitului de vitamina D, comparativ cu cele observate în aceeași tulpină care a primit o dietă standard (datele nu sunt prezentate).

La trei săptămâni după inițierea inducerii deficitului de vitamina D, nivelurile medii de 25D au fost sub nivelurile de detectare (15 nmol/L) la toate animalele, cu excepția a trei care au prezentat un nivel pentru 25D chiar peste limita de detecție (Figura 1)). În plus, toate animalele au avut niveluri sub limita de detectare (30 pmol/L) pentru 1,25D (Figura 1 (b)). Deși modificările nivelurilor serice de Ca (crescute cu o mediană de 0,095 (IQ 0,0525-0,15) mmol/L) și ale nivelurilor serice de P (scăzute cu o scădere mediană de 0,27 (IQ 0,0975-0,32) mmol/L) au fost ambele semnificative statistic (

), modificările absolute au fost ușoare și în intervalul normal (Figurile 1 (c) și 1 (d)) [20]. Mai mult, important, nu au existat creșteri semnificative ale serului PTH (Figura 1 (e)).

pentru semnificația statistică a modificărilor parametrului analizat folosind testul Wilcoxon semnat-rang.

4. Discutie

În acest studiu, am arătat că deficitul de vitamina D poate fi indus în condiții de siguranță și ieftin la șobolani în decurs de trei săptămâni, cu efecte negative asupra nivelurilor de PTH, Ca și P. Avantajul major al acestui model animal este acela că oferă o platformă extrem de utilă pentru a studia efectele imparțiale ale deficitului și repletiei de vitamina D, într-o gamă largă de boli care sunt considerate, în prezent, cel puțin parțial determinate de hipovitaminoza D. considerarea cheie este nivelul nedetectabil al calcitriolului seric, care la indivizii cu funcție renală normală apar numai în condiții de deficit sever de vitamina D (25D seric sub 4 ng/ml) [17].

Injecțiile cu paricalcitol au fost administrate exclusiv în primele două săptămâni pentru a induce expresia CYP24A1 pentru a determina o epuizare rapidă a metaboliților endogeni ai vitaminei D. Se așteaptă efecte minime, dacă există, ale activării paricalcitolului a răspunsurilor biologice VDR în probele de ser analizate pentru 25D și 1,25D la o săptămână după încetarea injecțiilor cu paricalcitol. Rațiunea este că paricalcitolul are un timp de înjumătățire plasmatică de aproximativ șapte ore la subiecții sănătoși și paisprezece ore la pacienții dializați cu stadiul ERC 5 (fișă tehnică, Zemplar). Mai mult, deși la șobolani lipsesc datele formale farmacocinetice despre paricalcitol, studiile privind suprimarea PTH pe o singură doză de calcitriol analog 22-oxacalcitriol, cu un timp de înjumătățire similar scurt cu cel al paricalcitolului, au arătat că după 96 de ore nu a existat reziduu acțiunea analogului asupra PTH seric, dar epuizarea completă a nivelurilor serice de calcitriol [21]. Aceste rapoarte susțin perioada aleasă de o săptămână după încetarea injecțiilor cu paricalcitol pentru a preveni efectele reportate.

Folosind abordarea descrisă, nivelurile nedetectabile atât de 25D, cât și de 1,25D au fost atinse în decurs de trei săptămâni și, important, nivelurile normale de factori potențial confundați, cum ar fi PTH seric, împreună cu doar modificări ușoare ale Ca și P serice.

Ajustarea fină a raportului Ca și P din dietă și Ca/P este esențială pentru a evita modificările homeostaziei Ca și P care ar putea invalida orice concluzie din orice model de deficit de vitamina D, așa cum arată Fernandes și colab. [15]. De fapt, la șobolanii hrăniți cu o dietă săracă în vitamina D cu 0,4% Ca și 0,3% P timp de 6 săptămâni, nivelurile serice de Ca au fost semnificativ mai mici, în timp ce concentrațiile de P și PTH au fost semnificativ crescute comparativ cu animalele de control hrănite cu chow standard care conțin 0,75% Ca, 0,66 % P și 2000 UI/kg vitamina D. În schimb, șobolanii care trec de la o dietă săracă în vitamina D cu 0,4% Ca și 0,3% P la o dietă săracă în vitamina D cu 1,6% Ca și 20% lactoză, după 5 săptămâni, ar putea menține normocalcemia. Cu toate acestea, nivelurile serice de PTH au fost semnificativ mai mici. Nivelurile de P au fost semnificativ mai mici decât animalele hrănite timp de șase săptămâni cu dieta scăzută de vitamina D în Ca și P, dar nu au fost statistic diferite de animalele de control.

Fără îndoială, deși deficiența de vitamina D și calcitriol va persista atât timp cât șobolanii sunt hrăniți cu o dietă deficitară în vitamina D, o perioadă de trei săptămâni este un timp scurt de urmărire pentru a exclude ideea că semnele hiperparatiroidismului sau alte caracteristici ale vitaminei D prelungite deficiența nu va apărea după un timp mai mare de urmărire. Ori de câte ori este necesară o expunere mai îndelungată la deficiența de vitamina D, este obligatoriu să se controleze menținerea nivelurilor normale de calciu, fosfat sau PTH, pentru a evita interpretarea compromisă a rezultatului. Acest model, care provoacă, de asemenea, un deficit sever de calcitriol, permite discriminarea impactului asupra rezultatelor corecției deficitului activ de vitamina D.

5. Concluzie

În concluzie, prezentăm o strategie sigură, simplă și eficientă din punct de vedere al costurilor pentru a induce un deficit sever de vitamina D și calcitriol la șobolani fără fluctuații majore ale nivelurilor serice de PTH, Ca și P. Prin urmare, acest model animal ar putea fi utilizat pentru a studia efectele hipovitaminozei D exclusive în multe setări experimentale diferite pentru a imita tulburările umane, cu doar efecte minime potențiale de confuzie ale PTH și minerale. Acest model este un instrument foarte valoros, nu numai în nefrologie, ci și în cancer, autoimunitate, boli cardiovasculare, osoase și infecțioase. Determinarea precisă a rolului exact al deficitului exclusiv de vitamina D în toate aceste condiții poate întări necesitatea clinică de a completa în mod adecvat această vitamină crucială.

Conflict de interese

Autorii declară că nu există niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.

Contribuția autorilor

Marc G. Vervloet și Adriana S. Dusso au împărtășit autorul senior.

Confirmare

Această lucrare a fost susținută de Fundația olandeză pentru rinichi, Grant nr. CO9-2331 și Marie Curie, Grant nr. ITN 287813. Paricalcitolul a fost un fel de cadou de la AbbVie, Chicago, SUA.

Referințe

  1. A. Mithal, D. A. Wahl, J.-P. Bonjour și colab., „Starea globală a vitaminei D și factorii determinanți ai hipovitaminozei D” Osteoporoza Internațională, vol. 20, nr. 11, pp. 1807–1820, 2009. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  2. K. Y. Z. Forrest și W. L. Stuhldreher, „Prevalența și corelațiile deficitului de vitamina D la adulții din SUA” Cercetare nutrițională, vol. 31, nr. 1, pp. 48–54, 2011. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  3. K. D. Cashman, S. Muldowney, B. McNulty și colab., „Starea vitaminei D a adulților irlandezi: constatări din Studiul național de nutriție pentru adulți”. British Journal of Nutrition, vol. 109, nr. 7, pp. 1248–1256, 2013. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  4. B. Thuesen, L. Husemoen, M. Fenger și colab., „Determinanți ai stării de vitamina D la o populație generală de adulți danezi” Os, vol. 50, nr. 3, pp. 605–610, 2012. Vizualizați la: Site-ul editorului | Google Scholar
  5. J. Wortsman, L. Y. Matsuoka, T. C. Chen, Z. Lu și M. F. Holick, „Biodisponibilitatea scăzută a vitaminei D în obezitate” Jurnalul American de Nutriție Clinică, vol. 72, nr. 3, pp. 690–693, 2000. Vizualizare la: Google Scholar
  6. M. F. Holick, „Pandemia deficitului de vitamina D și consecințele asupra sănătății nescheletale: mecanisme de acțiune” Aspecte moleculare ale medicinei, vol. 29, nr. 6, pp. 361–368, 2008. Vizualizați la: Site-ul editorului | Google Scholar
  7. R. Agarwal, „Vitamina D, proteinurie, nefropatie diabetică și progresia CKD” Jurnalul Clinic al Societății Americane de Nefrologie, vol. 4, nr. 9, pp. 1523–1528, 2009. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  8. M. van Driel, H. A. P. Pols și J. P. T. M. van Leeuwen, „Diferențierea și controlul osteoblastelor prin metaboliții de vitamina D și vitamina D” Proiectare farmaceutică actuală, vol. 10, nr. 21, pp. 2535–2555, 2004. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  9. A. Talaei, M. Mohamadi și Z. Adgi, „Efectul vitaminei D asupra rezistenței la insulină la pacienții cu diabet de tip 2” Diabetologie și sindrom metabolic, vol. 5, nr. 1, articolul 8, 2013. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  10. C. F. Garland, F. C. Garland, E. D. Gorham și colab., „Rolul vitaminei D în prevenirea cancerului” Jurnalul American de Sănătate Publică, vol. 96, nr. 2, pp. 252–261, 2006. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  11. D. Feldman, A. V. Krishnan, S. Swami, E. Giovannucci și B. J. Feldman, „Rolul vitaminei D în reducerea riscului și progresiei cancerului” Nature Review Cancer, vol. 14, nr. 5, pp. 342–357, 2014. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  12. Y. Y. Zheng, J. H. Zhu, M. R. Zhou, L. Cui, W. M. Yao și Y. Y. Liu, „Metaanaliza suplimentării pe termen lung a vitaminei D asupra mortalității globale”. Plus unu, vol. 8, ID articol e82109, 2013. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  13. Z. Zheng, H. Shi, J. Jia, D. Li și S. Lin, „Suplimentarea cu vitamina D și riscul de mortalitate în bolile renale cronice: o meta-analiză a 20 de studii observaționale” Nefrologie BMC, vol. 14, nr. 1, articolul 199, 2013. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  14. G. Bjelakovic, L. L. Gluud, D. Nikolova și colab., "Suplimentarea cu vitamina D pentru prevenirea mortalității la adulți" Baza de date Cochrane de revizuire sistematică, Nu. 7, ID articol CD007470, 2011. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  15. I. Fernandes, G. Hampson, X. Cahours și colab., „Metabolizarea anormală a sulfatului la șobolanii cu deficit de vitamina D”. Journal of Bone and Mineral Research, vol. 12, articolul F432, 1997. Vezi la: Google Scholar
  16. M. E. Angeline, R. Ma, C. Pascual-Garrido și colab., „Efectul deficitului de vitamina d indus de dietă asupra vindecării manșetei rotatorilor la un model de șobolan”. Jurnalul American de Medicină Sportivă, vol. 42, nr. 1, pp. 27–34, 2014. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  17. A. G. Need, P. D. O'Loughlin, H. A. Morris, P. S. Coates, M. Horowitz și B. E. C. Nordin, „Metaboliții vitaminei D și absorbția calciului în deficiența severă de vitamina D” Journal of Bone and Mineral Research, vol. 23, nr. 11, pp. 1859–1863, 2008. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  18. K. E. Scholz-Ahrens, G. Schaafsma, E. G. H. M. van den Heuvel și J. Schrezenmeir, „Efectele prebioticelor asupra metabolismului mineral”. Jurnalul American de Nutriție Clinică, vol. 73, pp. 459S - 464S, 2001. Vizualizare la: Google Scholar
  19. R. Bouillon, G. Carmeliet, L. Verlinden și colab., „Vitamina D și sănătatea umană: lecții de la șoarecii nul ai receptorului de vitamina D” Recenzii endocrine, vol. 29, nr. 6, pp. 726–776, 2008. Vizualizați la: Site-ul editorului | Google Scholar
  20. S. Tripathi, N. Suzuki și A. K. Srivastav, „Răspunsul mineralelor serice (calciu, fosfat și magneziu) și al glandelor endocrine (celulele calcitoninei și glanda paratiroidă) ale șobolanului wistar după administrarea clorpirifosului” Cercetare și tehnică de microscopie, vol. 76, nr. 7, pp. 673–678, 2013. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  21. A. S. Dusso, L. Negrea, J. Finch și colab., „Efectul 22-oxacalcitriolului asupra calcitriolului seric” Endocrinologie, vol. 130, nr. 6, pp. 3129–3134, 1992. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  22. S. E. Tague, G. L. Clarke, M. K. Winter, K. E. McCarson, D. E. Wright și P. G. Smith, „Deficitul de vitamina D promovează hipersensibilitatea mușchilor scheletici și hiperinnervarea senzorială”. Jurnalul de Neuroștiințe, vol. 31, nr. 39, pp. 13728–13738, 2011. Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Scholar
  23. U. Kollenkirchen, J. Fox și M. R. Walters, „Normocalcemia fără hiperparatiroidism la șobolanii cu deficit de vitamina D” Journal of Bone and Mineral Research, vol. 6, nr. 3, pp. 273–278, 1991. Vizualizare la: Google Scholar
  24. L. E. Johnson și H. F. DeLuca, „Defectele de reproducere sunt corectate la șobolanii femele cu deficit de vitamina D, hrăniți cu o dietă bogată în calciu, fosfor și lactoză”. Journal of Nutrition, vol. 132, nr. 8, pp. 2270–2273, 2002. Vizualizare la: Google Scholar