Sursă: Journal of Restorative Medicine, volumul 6, numărul 1, 6 decembrie 2017, pp. 37-45 (9)

Autori: Bagade, Aravind; Tumbigeremutt, Vinaya; Pallavi, G

ABSTRACT

Chiar dacă plantele care conțin alcaloid berberină au fost folosite în medicina ayurvedică și chineză de peste 2500 de ani, potențialele efecte cardiovasculare și metabolice ale berberinei au fost studiate doar în trecutul recent. Obiectivul acestei revizuiri este de a rezuma efectele și posibilele mecanisme de acțiune ale berberinei atunci când este aplicat diferitelor aspecte ale sistemului cardiovascular. Dovezile sunt prezentate din studii experimentale, studii clinice și meta-analize accesate prin intermediul PubMed. Sunt necesare cercetări suplimentare, în special studiile clinice, dar un număr tot mai mare de dovezi sugerează un rol important al berberinei în tratamentul dislipidemiei, diabetului de tip 2 și sindromului metabolic.

INTRODUCERE

Berberina este un alcaloid izoquinolon amar intens de culoare galbenă, care se găsește în mai multe plante, inclusiv Coptis chinensis (Fir de aur chinezesc), Coptis trifolia (Fir de aur american), Mahonia aquifolium (Struguri din Oregon), Berberis vulgaris (afine comună) și Hydrastis canadensis (sigiliu auriu). 1 Berberina a fost studiată extensiv pentru activitățile sale antimicrobiene, imunostimulatoare, anticonvulsivante, sedative, hipotensive, uterotonice, coleretice, anticancerigene, 2 antihelmintice, 3 și carminative. 4 Mai recent, impactul său asupra metabolismului glucidelor și lipidelor, funcției endoteliale și cardiotonicității l-au făcut unul dintre cei mai cercetați alcaloizi din ultimul deceniu.

CARACTERISTICI CHIMICE ȘI FARMACOKINETICĂ

Berberina este clasificată ca alcaloid izochinolinic (clorură de 2,3-metilendioxi-9,10-di-metoxiprotoberberină [C20H18NO4 +]) și are o greutate moleculară de 336,36122 g/mol. 5 Figura 1 ilustrează structura sa chimică. Biodisponibilitatea orală a berberinei este scăzută (6 În consecință, sunt necesare doze semnificativ mari de berberină pentru un efect terapeutic. Berberina se transformă în intestin în dihidroberberină. Acest derivat biologic este de cinci ori mai absorbabil. 7

complexe

Structura chimică a berberinei.

ENDOTELIUL VASCULAR ȘI INIMA

Disfuncția endotelială contribuie la majoritatea problemelor cardiovasculare, inclusiv inițierea și progresia plăcii, hipertensiunea arterială, boala coronariană, insuficiența cardiacă cronică și boala arterelor periferice. 8 Alterarea homeostaziei endoteliale se datorează în primul rând citokinelor proinflamatorii și secreției reduse de adiponectină, care sunt evenimente cheie în obezitate, rezistență la insulină și hiperglicemie. Aceste condiții sunt asociate cu modificarea exprimării genelor și semnalizarea celulară în endoteliul vascular, afectând astfel eliberarea factorilor derivați din endoteliu, activarea NADPH oxidazei, decuplarea oxidului azotic sintetic endotelial (eNOS) și expresia endotelinei-1. Rezultatul final este un dezechilibru între producția de mediatori vasodilatatori și vasoconstrictor și inducerea moleculelor de aderență. 9 Figurile 2 și 3 ilustrează modul în care berberina acționează la diferite niveluri pentru a restabili homeostazia endotelială.

Efectele berberinei asupra homeostaziei endoteliale.

Efectele berberinei asupra endoteliului și inimii. (Reprodus din Affuso F, MercurioV, Fazio V, Fazio S. Efectele cardiovasculare și metabolice ale berberinei. Lumea J Cardiol. 2010; 2: 71-7, cu permisiunea. 10)

Mecanismul fundamental prin care berberina pare să aibă un impact atât de extins este probabil să implice protein kinaza activată cu adenozină monofosfat (AMPK). AMPK endotelial joacă un rol major în refacerea homeostaziei vasculare prin medierea activării eNOS 11; modularea energiei celulare 12; prevenirea apoptozei 13; și reglarea inflamației, angiogenezei și perfuziei. 14, 15 Berberina inhibă acumularea intracelulară a speciilor reactive de oxigen, apoptoza celulară și inflamația care caracterizează leziunile vasculare și acestea sunt declanșate în mare parte de hiperglicemie. 10 Berberina are astfel acțiuni antiproliferative și vasoprotectoare.

In vitro studiile au demonstrat că berberina acționează atât asupra celulelor endoteliale, cât și asupra celulelor musculare netede vasculare subiacente (VSMC) pentru a induce vasodilatația. 16 Această acțiune este mediată de eNOS, ceea ce duce la producerea de oxid nitric (NO) prin cascada AMPK. Reglarea descendentă a eNOS este asociată cu afecțiuni metabolice care duc la modificarea semnalizării insulinei, cum ar fi diabetul și hipercolesterolemia. 17, 18 Berberina, combinată cu policosanoli și orez roșu de drojdie, sa dovedit a avea un efect pozitiv asupra vasodilatației mediată de flux într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la subiecți cu hipercolesterolemie. 19

Berberina reduce numărul de monocite aderente pe celulele endoteliale, care este un indicator timpuriu al aterosclerozei. Berberina suprimă, de asemenea, citokinele proinflamatorii, care sunt induse de hiperglicemie și implicate în dezvoltarea plăcilor aterosclerotice. 20

TENSIUNE ARTERIALA

S-a demonstrat că berberina reduce tensiunea arterială prin inhibarea competitivă a receptorilor VSMC α1, blocând astfel eliberarea enzimei adenilil ciclază. Acest lucru a dus la vasodilatație și la creșterea activității acetilcolinei. 21 Reducerea tensiunii arteriale și vasodilatația sunt cauzate atât de relaxarea musculară netedă vasculară, cât și de relaxarea dependentă de endoteliu. Berberina a indus relaxarea dependentă de endoteliu prin creșterea eliberării endoteliale de NO. 22 La o doză de 5-10 mg/kg, berberina a îmbunătățit contractilitatea cardiacă, a inhibat fibroza miocardică și a redus atrofia cardiacă într-un model de hipertensiune la șobolani. 23 De asemenea, s-a demonstrat că berberina funcționează ca un blocant al canalelor de calciu pentru a reduce tensiunea arterială ridicată și întărirea vasculară. 24

REGULAREA GLUCOZEI

AMPK joacă un rol cheie în reglarea homeostaziei energiei celulare și a întregului corp. Efectele Berberinei asupra metabolismului glucozei se datorează, în parte, activării AMPK. 25 Aceste efecte sunt rezumate în Figura 4. Într-un model de diabet la șoareci, sa demonstrat că berberina modulează expresia genelor care promovează catabolismul intermediarilor cu energie ridicată și promovează absorbția glucozei printr-un mecanism distinct de insulină. Insulina crește absorbția celulară a glucozei prin promovarea expresiei transportorului de glucoză tip 4 (GLUT4) pe suprafața celulei prin activarea fosfatidilinozitolului 3-kinazei. În schimb, berberina pare să inducă transportul glucozei prin îmbunătățirea expresiei genei GLUT1. 26 Aceste efecte sunt mediate de activarea AMPK, care coordonează atât schimbările metabolice pe termen scurt, cât și pe termen lung, ducând la o îmbunătățire a producției de energie și la o reducere a stocării de energie. Mai exact, activarea AMPK duce la o creștere a absorbției de glucoză din sânge către organele țintă.

Alte studii au evidențiat complexul I, cel mai mare complex enzimatic al lanțului respirator mitocondrial, ca o țintă majoră pentru berberină. 27 Berberina activează AMPK și induce glicoliza, rezultând o rezistență redusă la insulină și o respirație scăzută a oxigenului. 28 Un alt mecanism care stă la baza acțiunii berberinei asupra sensibilității la insulină este capacitatea sa de a crește receptorul de insulină (InsR) exprimarea într-o manieră dependentă de doză și timp, promovând astfel absorbția celulară de glucoză în prezența insulinei. Berberina induce InsR expresia genelor prin reglarea transcripțională prin protein kinaza C (PKC). Într-un model de șoarece cu diabet de tip 2, berberina a scăzut glicemia în post și insulina serică în post. A crescut sensibilitatea la insulină și a crescut InsR ARNm, precum și activitatea PKC în ficat. Așa cum era de așteptat, berberina nu a scăzut glicemia la șoarecii diabetici de tip 1, din cauza deficitului de insulină. Aceste rezultate au fost în concordanță cu cele ale unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, în care administrarea de berberină a scăzut nivelul de glucoză plasmatică post-prandială și postprandială, cu o ușoară reducere a insulinei postprandiale și a greutății corporale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. 30

Efectele berberinei asupra metabolismului glucozei.

S-a demonstrat, de asemenea, că berberina scade nivelul glicemiei în post, al hemoglobinei A1c și al insulinei la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 la niveluri similare cu metformina și rosiglitazona, confirmând reglarea în InsR. 31 Berberina are un avantaj suplimentar față de tiazolidindionele (TZD) prin aceea că inhibă diferențierea preadipocitelor, reduce acumularea picăturilor de lipide și scade nivelul trigliceridelor. 32 - 34 Spre deosebire de TZD, care pot duce la creșterea în greutate, berberina poate fi mai potrivită pentru pacienții cu diabet zaharat și rezistenți la insulină.

LIPIDE SÂNGE

S-a demonstrat că berberina reduce nivelul colesterolului plasmatic și al trigliceridelor (TG) atât în ​​studiile efectuate pe oameni, cât și pe animale. Mecanismul de acțiune pare să fie reglarea descendentă a colesterolului lipoproteic cu densitate scăzută (LDL-C) prin reglarea în sus a expresiei receptorului LDL (LDLR). Acest mecanism este distinct de modul în care funcționează statinele, dar comparabil ca efect. 35, 36 Pe lângă reglarea în sus a expresiei LDLR, berberina reduce nivelul colesterolului prin inhibarea absorbției colesterolului și promovarea excreției acestuia (Figura 5). Tratamentul cu berberină (50-150 mg/kg) la șobolani aterogeni a redus colesterolul total (TC) cu 29% –33% și lipoproteinele cu densitate ridicată (non-HDL) cu 31% –41%. De asemenea, a redus rata de absorbție a colesterolului dietetic fracționat cu 40% -51%. 37 Aceste constatări indică legătura dintre nivelurile plasmatice de TC sau non-HDL și ratele de absorbție a colesterolului, datorită scăderii absorbției și secreției de colesterol enterocit.

Acțiuni antihiperlipidemice ale berberinei.

Efectul de scădere a lipidelor Berberinei este, de asemenea, probabil, datorită promovării excreției de colesterol din ficat în bilă. Acest lucru a fost demonstrat într-un studiu al hamsterilor hiperlipidemici tratați fie cu 50, fie cu 100 mg/kg berberină. La ambele doze s-a observat o scădere treptată a nivelului colesterolului hepatic și o creștere a nivelului colesterolului biliar. 38 Un alt experiment care utilizează hamsteri hiperlipidemici a demonstrat că berberina și stanolii din plante au funcționat sinergic pentru a inhiba absorbția colesterolului mai eficient decât berberina sau stanolii din plante. 39

Acțiunea hipolipidemică a berberinei pare să fie îmbunătățită atunci când este combinată cu policosanoli și orez de drojdie roșie. Eficacitatea aceleiași combinații a fost confirmată într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, în care s-a observat o reducere semnificativă a LDL-C și TG totale la participanții cu hipercolesterolemie. 19 Este important să rețineți că, în comparație cu terapia cu simvastatină, care sa dovedit a reduce maxim LDL-C la 60%, efectul berberinei numai pare moderat. 41

INSUFICIENȚĂ CARDIACĂ CONGESTIVĂ

Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, participanții cu insuficiență cardiacă congestivă (CHF) care au primit berberină la o doză de 1,2-2,0 g/zi au arătat o îmbunătățire semnificativă la o distanță de mers pe jos de 6 minute, fracția de ejecție a ventriculului stâng, ventriculară prematură complexe și tahicardie ventriculară nedurată la sfârșitul celor 8 săptămâni de tratament și la urmărirea de 24 de luni. Nu au fost raportate efecte secundare. În plus, mortalitatea totală în grupul de tratament cu berberină a fost de 8,8%, comparativ cu 16,4% pentru subiecții martor. S-a constatat că perfuzia acută de berberină la o rată de 0,2 mg/kg/min îmbunătățește hemodinamica la pacienții cu insuficiență cardiacă refractari la digitală și diuretice. În mod specific, a redus rezistența vasculară sistemică și pulmonară și presiunea end-diastolică ventriculară stângă. 43

Într-un model de hipertrofie cardiacă la șobolan, animalele cărora li s-a administrat berberină în doză de 10 mg/kg greutate corporală timp de 8 săptămâni începând cu 4 săptămâni după bandarea aortică au avut reduceri semnificative statistic ale dimensiunii inimii întregi și ale ventriculului stâng, precum și scăderea capătului ventricular stâng -presiunea diastolică, comparativ cu martorii. 44 La un model de câini de ischemie cardiacă, administrarea intravenoasă de berberină (1 mg/kg în decurs de 3 minute de insuficiență ventriculară stângă) urmată de o perfuzie constantă (0,2 mg/kg/min timp de 30 de minute) timp de 10 zile a îmbunătățit debitul cardiac. Berberina a scăzut, de asemenea, tensiunea ventriculară stângă end-diastolică, tensiunea arterială diastolică și rezistența vasculară sistemică, dar nu a afectat ritmul cardiac. Acest lucru sugerează că berberina poate îmbunătăți funcția ventriculară stângă afectată prin exercitarea efectelor ionotrope pozitive și a vasodilatației sistemice ușoare. 45

INTERACȚIUNI, EFECTE ADVERSE ȘI PROBLEME DE SIGURANȚĂ

Berberina este în general bine tolerată în doze terapeutice, raportându-se evenimente adverse rare. Dozele mari de berberină pot provoca hipotensiune arterială, dispnee, simptome flulike, disconfort gastro-intestinal, constipație, leziuni cardiace și leziuni gastrice. 46 Un studiu experimental utilizând șobolani a constatat că administrarea zilnică intraperitoneală de berberină în doze de 10 și 20 µg/g timp de 1 săptămână a îndepărtat bilirubina de albumină. 47 Prin urmare, orice plantă care conține berberină trebuie evitată în doze mari la sugarii și femeile gravide icterizate, din cauza riscului de afectare a creierului indusă de bilirubină. Berberina poate deplasa warfarina, tiopentalul și tolbutamida de la locurile lor de legare, crescând nivelul lor în plasmă. 48 Au fost raportate reacții alergice după administrarea intravenoasă de berberină. 49

CONCLUZIE

Efectele cardiovasculare ale berberinei par a fi mediate prin cascada AMPK, care este principala cale implicată în tulburările cardiovasculare și metabolice. Prin refacerea homeostaziei endoteliale și reducerea tensiunii arteriale, berberina acționează ca un puternic agent antihipertensiv și cardioprotector. Multe studii indică faptul că berberina poate reduce glicemia, hemoglobina A1c și nivelurile de insulină la pacienții cu diabet de tip 2. De asemenea, poate îmbunătăți rezistența la insulină și reduce greutatea corporală. Drept urmare, berberina este o completare promițătoare a setului de instrumente pentru tratamentul diabetului de tip 2 și al sindromului metabolic.

Profilul de siguranță al Berberinei și rezultatele favorabile ale terapiei combinate susțin utilizarea acestuia la pacienții cu hiperlipidemie ușoară, precum și la pacienții care nu tolerează statinele sau nu ating obiectivele terapeutice. Studiile clinice la subiecți umani cu diabet de tip 2, sindrom metabolic sau CHF sugerează că un interval de dozare sigur și eficient pentru berberină este cuprins între 0,5 și 1,5 g/zi, de obicei în doze divizate. 30, 50, 51 În practica clinică, acest interval de dozare poate varia dacă se utilizează întreaga plantă care conține berberină și cu extracte sau concentrații diferite. Acțiunile berberinei sunt rezumate în Figura 6 .

Rezumatul acțiunilor berberinei.

  • TOP
  • ABSTRACT
  • INTRODUCERE
  • CARACTERISTICI CHIMICE ȘI FARMACOKINETICĂ
  • ENDOTELIUL VASCULAR ȘI INIMA
  • TENSIUNE ARTERIALA
  • REGULAREA GLUCOZEI
  • LIPIDE SÂNGE
  • INSUFICIENȚĂ CARDIACĂ CONGESTIVĂ
  • INTERACȚIUNI, EFECTE ADVERSE ȘI PROBLEME DE SIGURANȚĂ
  • CONCLUZIE
  • CONFIRMARE
  • INTERESE CONCURENTE
  • REFERINȚE

Autorii doresc să mulțumească Elizabeth Sutherland, ND, pentru contribuția sa neprețuită la dezvoltarea acestei lucrări.

  • TOP
  • ABSTRACT
  • INTRODUCERE
  • CARACTERISTICI CHIMICE ȘI FARMACOKINETICĂ
  • ENDOTELIUL VASCULAR ȘI INIMA
  • TENSIUNE ARTERIALA
  • REGULAREA GLUCOZEI
  • LIPIDE SÂNGE
  • INSUFICIENȚĂ CARDIACĂ CONGESTIVĂ
  • INTERACȚIUNI, EFECTE ADVERSE ȘI PROBLEME DE SIGURANȚĂ
  • CONCLUZIE
  • CONFIRMARE
  • INTERESE CONCURENTE
  • REFERINȚE

Autorii declară că nu au interese concurente.