Autor (i):

hepatice

Valerio Nobili
Spitalul de Copii „Bambino Gesù”, P.zzle Sant’Onofrio, 4, 00165 Roma Italia
Telefon: 0039 06/68592807/Fax: 06/68592807
Vizualizați biografia completă a autorului

Introducere

Boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD) este acum una dintre principalele cauze ale bolilor hepatice cronice la copii (1). Se definește prin infiltrare de grăsime hepatică> 5% hepatocite, evaluată prin biopsie hepatică, în absența unui consum excesiv de alcool (

Boli hepatice grase nealcoolice la copii

Epidemiologie și fiziopatologie

Prevalența NAFLD la copii este estimată a fi între 3% și 10%. Acest interval mare de prevalență este influențat de metoda de diagnostic utilizată pentru a detecta ficatul gras: histologia ficatului este standardul de aur pentru diagnosticarea NAFLD, dar valorile enzimelor hepatice ușor crescute (aspartat aminotransferază [AST] și alanină aminotransferază [ALT]) în absența unui consum excesiv de alcool și alte cauze de steatoză, împreună cu dovezile ficatului strălucitor la ultrasunetele abdominale, sunt utilizate în mod obișnuit ca test neinvaziv pentru depistarea NAFLD pediatric.

NAFLD la copii este asociat cu caracteristici comune ale SM, în special rezistența la insulină, obezitatea centrală și diabetul zaharat de tip 2. Prevalența NAFLD crește la pacienții hiperglicemici, iar rezistența la insulină este mai severă la persoanele cu NASH decât la cei cu steatoză simplă. NAFLD, și în special NASH, este de fapt considerat ca fiind componenta hepatică a SM.

Consumul de băuturi răcoritoare poate crește prevalența NAFLD independent de sindromul metabolic. În timpul consumului regulat de băuturi răcoritoare, grăsimea se acumulează în ficat prin efectul principal al fructozei, care crește lipogeneza și potențial crește rezistența la insulină și inflamația (4).

NAFLD este mai răspândit la adolescenți, mai ales dacă este supraponderal (5). Factorii care pot explica rata mai mare a NAFLD la adolescenți includ hormoni sexuali și rezistența la insulină în pubertate sau controlul crescut al acestora asupra alegerilor alimentare nesănătoase și a activității fizice sedentare. Este mai frecvent la băieți decât la fete cu un raport bărbat-femeie de 2: 1. S-a emis ipoteza că estrogenii pot fi potențial de protecție a ficatului; sau indică faptul că androgenii pot agrava NASH. Etnia poate afecta, de asemenea, prevalența NAFLD: ficatul gras este mai frecvent la hispanici decât la copiii caucazieni. Diferențele etnice s-ar putea datora unor rate mai ridicate de rezistență la insulină și adipozității viscerale la un indice de masă corporală echivalent (IMC), dar și ca urmare a unor factori socio-economici. Cu toate acestea, modul în care vârsta, sexul și etnia influențează dezvoltarea și progresia NAFLD la copiii obezi și/sau rezistenți la insulină este încă neclar (6-11).

Rolul intestinului a fost luat recent în considerare în cadrul acestei dereglări metabolice. S-a demonstrat că o creștere dependentă de dietă a produselor bacteriene intestinale (adică endotoxine, proteine, ADN, metaboliți) și activarea ulterioară a căii Toll ca receptor, poate acționa ca inductori ai inflamației și progresiei steatozei hepatice către NASH și fibroză . Acest proces pare, de asemenea, agravat de permeabilitatea intestinală crescută care a fost demonstrată la subiecții cu afecțiuni hepatice, unde intestinul pare să treacă printr-un proces de întrerupere a joncțiunii strânse, posibil inversat prin modificări ale microbiotei intestinale (15) (vezi secțiunea terapiei).

Diagnostic

Un document recent de poziție al Comitetului de hepatologie ESPGHAN (16) a clarificat abordarea de diagnostic a NAFLD în copilărie. NAFLD este mai frecventă la copiii cu vârsta peste 10 ani și este de obicei prezentă cu supraponderalitate/obezitate. Diagnosticul NAFLD necesită recunoașterea ficatului gras și excluderea altor cauze ale steatozei (Tabelul 1).

tabelul 1: Testele de laborator pentru a exclude alte cauze ale bolilor hepatice la copiii cu NAFLD suspectată

Ecografia hepatică este cea mai frecvent utilizată modalitate de diagnostic imagistic, deoarece este relativ ieftină și disponibilă pe scară largă. Ecografia hepatică poate oferi o estimare bună a gradului sau a gradului de steatoză hepatică, pe baza unei serii de caracteristici ultrasonografice. Din păcate, precizia diagnosticului ultrasonografiei scade, fie atunci când ficatul conține

Steatoza

Steatoza hepatocelulară, caracteristica principală a NAFLD, este acumularea de lipide în citoplasmă în> 5% din hepatocite. De obicei, modelul steatozei este macrovescicular, hepatocitele sunt distinse de picături mari de grăsime care deplasează excentric nucleul. Steatoza macrovacuolară poate fi asociată cu steatoza microvacuolară (model mixt), în care grupurile de hepatocite conțin numeroase picături lipidice minute în citoplasmă, fără dislocare a nucleului. Modelul de distribuție a grăsimii în ficat este deosebit la copii și începe de obicei în zona periportală (zona acinară 1) sau prezintă o distribuție azonală, diferit de vârsta adultă în care steatoza este localizată în principal în zona 3. Severitatea steatozei este determinată de amploarea implicării parenchimatoase. Metodele semiquantitative bazate pe procentul de suprafață implicată este cel mai util mijloc de notare a steatozei (19).

Cu balonul

Balonarea este o modificare degenerativă a hepatocitelor, care își pierd forma poligonală normală, devenind umflate și rotunde (20,21). Este considerată consecința acumulării de lichid intracelular din cauza disfuncției microtubulilor și a secreției proteice afectate (21,22).

Citoplasma celulelor balonante este rarefiată și vacuolată și poate conține corpuri Mallory-Denk (aglomerări perinucleare de material eozinofil amorf). Pierderea sau diminuarea marcată a colorării citoplasmatice imunohistochimice a keratinei 8/18 poate fi utilizată ca un marker al degenerării cu balon (20,21).

Balonarea reprezintă cel mai relevant semn al deteriorării hepatocitelor și este semnul riscului crescut de progresie a bolii (23).

Inflamaţie

Infiltratul inflamator, constituit dintr-un amestec de limfocite și histiocite, este localizat în principal în lobuli sau în căile portale. Leucocitele polimorfonucleare se pot localiza în sinusoide sau se pot grupa în jurul unor hepatocite cu baloane care conțin corpuri Mallory-Denk (satelitoză) (24). Inflamația cronică portal nu este necesară pentru diagnosticarea NASH, chiar dacă poate fi prezentată în biopsii hepatice în grade diferite (25).

Fibroză

Fibroza reprezintă manifestarea unei forme avansate de afectare hepatică. La copii, NASH este caracterizată în general printr-un model de fibroză portal-periportală, cu posibila prezență a fibrozei perisinusoidale. Progresia fibrozei portal - periportal are ca rezultat o legătură septală cu structuri vasculare, care remodelează arhitectura hepatică și poate duce la ciroză (26). Celulele stelate hepatice, principalele celule producătoare de colagen din ficat, sunt considerate responsabile pentru dezvoltarea fibrozei în NASH, chiar dacă mecanismul patogenetic exact nu este încă clar.

Sistem de punctare

În prezent, există două sisteme principale de notare pentru a evalua activitatea histologică în NAFLD și NASH și sunt utilizate atât la copii, cât și la adulți. Scorul Brunt, dezvoltat special pentru evaluarea răspunsului la intervenția terapeutică, se bazează pe evaluarea semi-cantitativă a steatozei macrovacuolare, balonare, inflamație lobulară și portală (PI); ușoară sau de gradul 1; moderată sau de gradul 2; severă sau de gradul 3 ) (27). De asemenea, sistemul NASH - CRN generează un scor numeric pentru gradarea bolii (scor NAFLD de activitate). NAS (interval, 0-8) rezultă din suma scorurilor de steatoză, inflamație lobulară și degenerare cu baloane. Un scor NAS ≤ 2 corespunde „nu NASH”, în timp ce un scor ≥ 5 corespunde „NASH definit”. Scorurile NAS de 3 sau 4 sunt considerate limită pentru un diagnostic de NASH, iar aceste cazuri pot beneficia de evaluarea întregului specimen de biopsie, utilizând alte caracteristici ale histologiei NASH (28).

Când NAS se aplică populației pediatrice, doar aproximativ jumătate dintre pacienți pot fi clasificați într-un model clar, în timp ce cealaltă jumătate se încadrează în categoria „borderline”, susținând necesitatea unui sistem de notare mai reproductibil pentru a interpreta histologia ficatului în cazurile pediatrice de NAFLD. Prin urmare, recent, Alkhouri și colab. Au propus un nou scor de evaluare pentru NAFLD pediatric pentru a fi utilizat în studiile clinice, care a luat în considerare prezența PI și greutatea caracteristicilor histologice (29). Acest scor a fost numit Scorul histologic pediatric NAFLD (PNHS). Trăsăturile histologice au fost marcate: steatoză (0-3), inflamație lobulară (0-3), balonare (0-2) și PI (0-2). În această lucrare s-a arătat o corelație excelentă între scorurile PNHS și prezența NASH (29).

Tratament

Mai multe studii au demonstrat că modificările stilului de viață, bazate pe o restricție dietetică și promovarea activității fizice, conduc la o îmbunătățire a NAFLD (30-32). De fapt, din cauza cunoașterii limitate a patogeniei moleculare a NAFLD, modalitățile terapeutice actuale ale NAFLD constau în strategii care vizează reducerea incidenței factorilor de risc (adică rezistența la insulină, dislipidemie) și numai în minoritate, pentru a acționa asupra moleculelor majore. căi potențial implicate în dezvoltarea acestei boli (33, Tabelul 2).

masa 2. Studii farmacologice la copiii cu boală hepatică grasă nealcoolică (NAFLD)

RCT: studiu controlat randomizat

Schimbări ale dietei și stilului de viață (34.35)

Pierderea în greutate îmbunătățește sensibilitatea la insulină hepatică și extrahepatică prin reducerea eliberării de acizi grași liberi (FFA) și printr-o mai bună utilizare a glucozei periferice. De asemenea, promovează o reducere a speciilor reactive de oxigen (ROS) și a inflamației țesutului adipos (36). Nobili și colab. (37) au raportat că o intervenție a stilului de viață de 2 ani, incluzând o dietă personalizată și o activitate fizică crescută, a dus la o scădere semnificativă a nivelurilor serice de lipide, transaminaze și rezistență la insulină și o îmbunătățire semnificativă a histologiei hepatice. Studiile în curs vor clarifica mai bine impactul pierderii în greutate în îmbunătățirea NAFLD (38,39).

Comitetul ESPGHAN pentru nutriție (16) sugerează că aportul de energie ar trebui să fie determinat individual și să fie preferat carbohidrații cu absorbție lentă, mai degrabă decât rapidă. O dietă cu conținut scăzut de carbohidrați fără băuturi răcoritoare - care sunt bogate în fructoză (4) - scade rezistența la insulină (IR) și lipogeneza și par să aibă efecte hepatice antiinflamatorii și anti-fibrogenetice (39). Creșterea activității fizice este asociată cu adipozitatea centrală redusă, rezistența la insulină și sindromul metabolic (40).

Antioxidanți

Stresul oxidativ este considerat un factor major al patogenezei NAFLD și al progresiei sale către NASH. Antioxidanții, cum ar fi vitamina E, sunt, prin urmare, potențial valoroși ca terapie NAFLD/NASH, întrerupând reacția în lanț a peroxidării lipidelor și restabilind echilibrul antioxidant/oxidant endogen. Alfa-tocoferolul (vitamina E) a fost studiat pe larg. Marele studiu TONIC a evaluat efectul unei 96 de săptămâni cu vitamina E (400 UI de două ori pe zi), metformină (500 mg de două ori pe zi) sau placebo, la copiii cu NAFLD dovedită cu biopsie. S-a observat că adăugarea vitaminei E la o intervenție asupra stilului de viață a cauzat doar un efect benefic moderat asupra balonării hepatocitelor (41). Alte 2 studii au confirmat că (37, 42) vitamina E nu a îmbunătățit NAFLD mult mai mult decât intervenția în stilul de viață.

Agenți de sensibilizare la insulină

Metformina a fost, de asemenea, bine studiată în domeniul NAFLD pediatric (43, 44). Utilizarea acestuia nu pare să fie mai eficientă decât intervențiile de stil de viață singure în ameliorarea nivelurilor serice de ALT, steatoză și histologie hepatică. Marele studiu TONIC [care a evaluat, după cum sa raportat mai sus, efectul unei terapii de 2 ani cu vitamina E (400 UI de două ori pe zi) sau sensibilizant la insulină metformin (500 mg de două ori pe zi) sau placebo la 173 copii cu biopsie confirmată NAFLD] a demonstrat eficacitatea sa în scăderea ALT serică, cu doar efecte marginale asupra histologiei hepatice (42).

Acizi grași polinesaturați cu lanț lung Omega-3

Suplimentele alimentare, cum ar fi acizii grași polinesaturați cu lanț lung omega-3, au fost folosiți la adulți cu NAFLD (45,46). Studiile efectuate pe modele experimentale NAFLD au arătat că acizii grași omega-3 cu lanț lung, cunoscuți ca fiind regulatori importanți ai transcrierii genelor hepatice, pot reduce steatoza hepatică, pot îmbunătăți sensibilitatea la insulină și pot reduce markerii inflamației (45-47). Nobili și colab. (41) au raportat rezultatele unui studiu clinic randomizat cu acid gras ω-3 (acid docosahexaenoic - DHA) la copii cu NAFLD. La 6 și 24 de luni de urmărire, suplimentarea cu DHA asociată cu dieta și exercițiile fizice a îmbunătățit nivelurile serice de ALT și triacilglicerol, indicele de masă corporală, indicele de sensibilitate la insulină și ultrasunografia hepatică, fără diferențe semnificative între dozele de 250 mg și 500 mg/zi.

Agenți hepatoprotectori

Acidul ursodeoxicolic (UDCA) este un acid biliar hidrofil care ar putea antagoniza teoretic progresia NAFLD/NASH, posibil prin protecția hepatocitelor de leziuni mitocondriale mediate de săruri biliare, funcția imunomodulatoare și efectul antiapoptotic. Un pilot RCT pediatric care a implicat 31 de copii cu NAFLD (48, 49) a arătat că doza convențională de UDCA a fost ineficientă singură sau combinată cu dieta în scăderea ALT serică sau în apariția ultrasonografică a steatozei (49). Aceste date au fost confirmate și în mai multe studii efectuate la vârsta adultă.

Probiotice

Alte abordări terapeutice noi promițătoare

Studii recente privind patogeneza NAFLD au evidențiat mai multe ținte potențiale pentru noi terapii farmacologice. Agoniștii receptorului Farnesoid X (FXR) sunt puternic exprimați în intestin și ficat și pot induce o reducere a inflamației hepatice prin diferite mecanisme, acționând asupra homeostaziei glucozei și lipidelor și controlând creșterea florei bacteriene (58). Mimeticele cu incretină (exenatidă și liraglutidă) sunt cele mai recente medicamente pentru diabetici care par promițătoare pentru tratamentul NASH. Acești agoniști ai receptorului peptidei-1 de tip glucagon (GLP-1R) sunt agenți cardioprotectori care reduc inflamația, lipogeneza și îmbunătățesc metabolismul hepatic al glucozei. Stimularea Toll Like Receptors (TLRs) are ca rezultat activarea factorului de transcripție NF-κB, crucial pentru răspunsul inflamator. Prin urmare, pentru capacitatea lor de a antagoniza calea TLR, antagoniștii TLR pot reprezenta un instrument nou în terapia NAFLD, dar sunt necesare studii suplimentare (59).

Concluzie

Odată cu creșterea sarcinii obezității, escaladarea incidenței NAFLD pare a fi deosebit de periculoasă la copii. În ultimul deceniu, înțelegerea noastră despre NAFLD pediatric în termeni de epidemiologie și factori de risc s-a îmbunătățit considerabil, dar sunt necesare mai multe investigații pentru a-i dezlega fiziopatologia și a identifica ținte terapeutice noi.