Gladwyne, Pennsylvania 19035

1401 Spring Mill Rd., Gladwyne, PA 19035. Tel.: 610‐527‐3045; Fax: 610-527-3054 Căutați mai multe lucrări ale acestui autor

Gladwyne, Pennsylvania 19035

1401 Spring Mill Rd., Gladwyne, PA 19035. Tel.: 610‐527‐3045; Fax: 610-527-3054 Căutați mai multe lucrări ale acestui autor

STAREA CUNOAȘTERII NOASTRE DE STARVARE ȘI METABOLISMUL CEREBRAL ÎN OAMENI CÂND AM ÎNCEPUT CERCETAREA

DIABET ȘI CE NE-A ÎNVĂȚAT DESPRE METABOLISMUL UMAN

Între 1959 și 1965, numeroase studii la om, care au fost efectuate atunci când concentrația de glucoză din sânge a fost normală și concentrațiile de cetonă din sânge în organism au fost scăzute, au demonstrat că creierul a consumat glucoză la o rată estimată de 100-145 g pe zi. Cateterizarea vaselor de sânge care duc la creierul pacienților în timpul cetoacidozei diabetice a arătat că sistemul nervos central nu poate extrage cantități măsurabile de acetonă. În acel moment, β-hidroxibutiratul și acetoacetatul au fost supuși unor acizi puternici care i-au transformat în acetonă și au fost măsurate concentrațiile de acetonă din sângele arterial și venos care drenează creierul. Aceste studii au arătat că creierul a extras doar o cantitate neglijabilă de acetonă din sânge în timpul cetoacidozei diabetice. Aceasta a fost starea actuală de înțelegere a surselor de combustibil metabolic pentru creier când am început studiile în 1965.

STUDII PRIVIND SALVAREA OMULUI

Au existat mai multe studii clasice despre foamete înainte de 1965 care măsurau consumul de O2 și producția de CO2 împreună cu excreția urinară de azot pentru a determina necesarul de energie umană. Cu toate acestea, nu au existat studii care să cupleze ratele de schimb ale combustibililor în diferite paturi de organe cu ratele de excreție a azotului urinar și ratele de schimb ale gazelor respiratorii la om în timpul foametei prelungite. Metode precise, rapide și fezabile din punct de vedere financiar pentru măsurarea combustibililor (glucoză, β - hidroxibutirat, acetoacetat, lactat, piruvat, glicerol, acizi grași liberi și aminoacizi) și hormoni (insulină) au fost toate dezvoltate la mijlocul anilor 1960.

Ca exemplu al problemelor care au afectat domeniul cercetării înfometării, un studiu foarte apreciat efectuat la Spitalul Johns Hopkins în 1963–64 4 4 Prezentări ale regretatului G. W. Walker, Sr., fost al Facultății de Medicină a Universității Johns Hopkins, la Medical Grand Rounds și la reuniunile locale și naționale (aprox. 1963–65). a fost contaminat de consumul de cantități mici de băuturi care conțin carbohidrați în perioada de post. Am fost unul dintre rezidenții medicali care se pregăteau la spitalul Johns Hopkins care supraveghea starea de sănătate a unui om obez morbid, care a suferit aproximativ 14 luni de foame și semi-foame pentru reducerea greutății. Cu toate acestea, nu am recunoscut (și nici altcineva) impactul pe care l-a avut consumul unei cantități mici de băuturi care conțin carbohidrați asupra acestui pacient, excreția urinară de azot. Îmi amintesc că pacientul spunea ceva de genul: „Trebuie să beau o cola pentru că creierul meu are nevoie de zahăr”. Abia în 1972 Daniel G. Sapir și colab. [1] a demonstrat sensibilitatea rafinată a ratelor de excreție de azot urinar la ingestia unor cantități mici de carbohidrați.

ERA CAHILL

Am recunoscut discrepanța dintre necesitatea creierului de glucoză și cantitatea de azot excretată în timpul foametei [2]. Cu toate acestea, cantitatea de azot și natura completă a compușilor azotați excretați în urină nu fuseseră clar definite în acel moment. Mai mult, a existat o controversă verbală cu privire la raportul dintre producția de azot urinar și glucoză, iar locurile de producere a glucozei în organism în timpul foametei nu au fost stabilite definitiv. Cu toate acestea, cantitatea de glucoză care poate fi oxidată total la CO2 și apă este considerabil mai mică decât 100-145 g/zi cerute de sistemul nervos. Prin urmare, un alt combustibil decât glucoza trebuie să furnizeze energie creierului în timpul foametei. Când am început să studiem adaptările metabolice în timpul foametei la oameni, nu știam cât timp o persoană poate să postească și ce combustibili ar fi folosiți de țesuturi specifice. Odată ce noua perspectivă a început să se acumuleze, necesitățile de energie ale tuturor organelor și ale corpului în ansamblu au trebuit reevaluate.

STUDII CU PACIENTI OBESI

ROLUL RENALULUI ÎN TIMPUL STARVĂRII

Așa cum se întâmplă adesea în cercetarea medicală, datele noastre preliminare au ridicat la fel de multe întrebări pe cât au răspuns. Conform concluziilor noastre, dna. Ficatul B. a produs mai puțină glucoză decât a fost extrasă de creierul ei. Din studiile anterioare se știa că după 3 zile de foamete concentrația de glucoză din sânge se stabilizează, indicând un echilibru între rata de producție și rata de utilizare a glucozei. Deși doamna Creierul lui B. extragea doar o cantitate mică de glucoză, era mai mult decât producea ficatul și totuși concentrația de glucoză din sângele ei a rămas constantă. Ne-am propus astfel să determinăm cauza acestui dezechilibru cu ideea că trebuie să existe o altă sursă de glucoză din sânge.

Pe baza constatărilor noastre inițiale cu dna. B., am extins cercetarea noastră pentru a include o evaluare a rolului gluconeogenezei renale în metabolismul uman în timpul foametei prelungite. Următorul nostru pacient, dl. N., era un bărbat de 49 de ani care, la 5 picioare 11 inci, cântărea 300 de kilograme și avea cea mai mare parte a grăsimii sale corporale concentrate în regiunile pieptului și abdomenului. Avea o toleranță redusă la glucoză și am suspectat probleme cu rinichii săi după ce i-am detectat urme de proteine ​​în urină. Domnul. N. a suferit, de asemenea, de hipertensiune arterială (180/110 mm Hg); mici crize de exercițiu l-au lăsat obosit și cu respirație scurtă. O electrocardiogramă a indicat prezența hipertrofiei ventriculare stângi. A slăbit 55 de kilograme în timpul foametei și a fost cel mai mulțumit de această realizare. Ratele sale zilnice de excreție de azot urinar sunt reprezentative pentru persoanele obeze bine hidratate care suferă de foame prelungită (Fig. 1). Glicemia și tensiunea arterială au devenit normale. El a fost supus studiilor de cateterizare a creierului, ficatului și rinichilor înainte de o perioadă de realimentare a unei diete cu conținut caloric scăzut.

Al treilea pacient-voluntar, dna. L., era o femeie de 26 de ani, care cântărea 324 de lire sterline. A avut nereguli menstruale haotice (se știe că apar cu obezitate morbidă) și uneori sângerări vaginale puternice la fiecare 3-4 luni, care au necesitat tratament chirurgical (dilatare și chiuretaj) și terapie hormonală. Screeningul de laborator nu a indicat diabet zaharat sau boală tiroidiană, hepatică sau renală. A postit 39 de zile, a tolerat lipsa de alimente surprinzător de bine și a slăbit 51 de lire sterline. A fost supusă studiilor de cateterizare a creierului, a ficatului și a rinichilor. A tolerat cu ușurință aceste proceduri și s-a întors în grija medicului ei obișnuit.

Retestând teoria noastră pe dl. N. și Dna. L. ne-a confirmat rezultatele inițiale: în timpul foametei prelungite, creierul extrage cantități semnificative de acetoacetat și β-hidroxibutirat din sânge, economisind astfel metabolismul glucozei. Am înțeles imediat că metabolismul corpurilor cetonice, mai degrabă decât glucoza, era sursa predominantă de energie, economisind proteine ​​musculare și asigurând supraviețuirea în timpul foametei (Fig. 2). La fel de important, am remarcat din nou că în timpul foametei prelungite producția de glucoză a fost împărțită între ficat și rinichi.

În 1967, rezultatele acestor studii au fost publicate în Jurnalul de investigații clinice; acest articol, intitulat „Metabolismul creierului în timpul postului”, a devenit un Citation Classic [6]. Lucrarea sa axat pe „Metabolizarea ficatului și a rinichilor în timpul foametei prelungite” a fost publicată în 1969 în Jurnalul de investigații clinice [7]. De asemenea, a îndeplinit criteriile pentru a fi un Citation Classic.

REZUMAT

Munca noastră asupra metabolismului cetonic al corpului de către creierul uman a demonstrat modul în care ființele umane supraviețuiesc și mențin funcția mentală în timpul hipoglicemiei fiziologice și hiperketonemiei de foame prelungită. Consumul de cetone de către creier are un rol esențial în conservarea vieții.

combustibil

Excreția zilnică de azot urinar la dl. N., care a postit 38 de zile. A existat o fluctuație mare a excreției urinare de azot în perioada inițială și o scădere dramatică a excreției totale de azot în timpul foametei prelungite, amoniul devenind produsul excretor primar.

După un post peste noapte la indivizii normali, consumul de glucoză de către creier poate explica tot oxigenul consumat. În timpul foametei, consumul de glucoză este suprimat la o treime, iar cel al cetonei la două treimi din absorbția de oxigen. Eroarea la măsurarea azotului α amino a fost prea mare pentru a arăta o absorbție semnificativă.