Harald Mangge

1 Institutul Clinic de Diagnostic Laborator Medical și Chimic, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria

Susanne Bengesser

2 Departamentul de Psihiatrie și Medicină Psihoterapeutică, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria

Nina Dalkner

2 Departamentul de Psihiatrie și Medicină Psihoterapeutică, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria

Armin Birner

2 Departamentul de Psihiatrie și Medicină Psihoterapeutică, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria

Frederike Fellendorf

2 Departamentul de Psihiatrie și Medicină Psihoterapeutică, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria

Martina Platzer

2 Departamentul de Psihiatrie și Medicină Psihoterapeutică, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria

Robert Queissner

2 Departamentul de Psihiatrie și Medicină Psihoterapeutică, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria

Rene Pilz

2 Departamentul de Psihiatrie și Medicină Psihoterapeutică, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria

Alexandru Maget

2 Departamentul de Psihiatrie și Medicină Psihoterapeutică, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria

Bernd Reininghaus

2 Departamentul de Psihiatrie și Medicină Psihoterapeutică, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria

Carlo Hamm

2 Departamentul de Psihiatrie și Medicină Psihoterapeutică, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria

Konstantin Bauer

2 Departamentul de Psihiatrie și Medicină Psihoterapeutică, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria

Alexandra Rieger

2 Departamentul de Psihiatrie și Medicină Psihoterapeutică, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria

Sieglinde Zelzer

1 Institutul Clinic de Diagnostic Laborator Medical și Chimic, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria

Dietmar Fuchs

3 Divizia de Chimie Biologică, Biocenter, Universitatea de Medicină din Innsbruck, Innsbruck, Austria

Eva Reininghaus

2 Departamentul de Psihiatrie și Medicină Psihoterapeutică, Universitatea de Medicină din Graz, Graz, Austria

Abstract

Tulburarea bipolară (BPD) este o tulburare a dispoziției, care se caracterizează prin alternarea stărilor afective, și anume (hipo) manie, depresie și eutimie. Sunt din ce în ce mai multe dovezi că BPD are într-adevăr un substrat biologic caracterizat prin inflamație cronică, stres oxidativ și metabolismul energetic perturbat. În afară de aceasta, există în mod evident o componentă ereditară a acestei boli cu factori multi-genetici. Cel mai probabil un prag de susceptibilitate favorizează izbucnirea bolii clinice după o cascadă de evenimente de stres care rămân a fi elucidate mai în detaliu. De asemenea, sunt în creștere dovezi că punctele slabe din metabolismul energetic al creierului contribuie la focar și la severitatea BPD. Terapia psihofarmacologică convențională trebuie reevaluată sub aspectul ciclului de greutate și al dezvoltării obezității centrale ca factor de deteriorare pentru un curs clinic mai slab care să conducă la evenimente cardiovasculare precoce în subgrupurile BPD.

Introducere

Tulburarea bipolară (BD) este o boală a dispoziției, care se caracterizează prin alternarea stărilor afective între polii euforiei sau disforiei, eutimia și depresia (1, 2). Simptomele maniei includ cel puțin 7 zile de euforie sau disforie sau energie crescută ca simptome majore și simptome suplimentare, cum ar fi umflarea stimei de sine sau măreția, scăderea nevoii de somn, logoree, zbor de idei, gânduri de curse, distractiv, obiectiv crescut activități direcționate, implicare excesivă în activități plăcute care au un potențial ridicat de consecințe dureroase (de exemplu, cum ar fi cumpărături nelimitate sau investiții prostești în afaceri). Ultimele simptome pot apărea și sub formă maniacală în episoadele de hipomanie care nu cauzează daune psiho-socio-economice. Episoadele depresive se caracterizează prin simptomele majore ale stării depresive, anhedonia, pierderea intereselor și pierderea de energie, precum și simptome suplimentare, cum ar fi modificări ale poftei de mâncare, încetinirea gândurilor și o reducere a mișcării fizice, sentimente de lipsă de valoare sau excesiv sau inadecvat vinovăție, pierderea concentrării sau indeciziei și gânduri recurente de moarte sau idei suicidare recurente.

Cursul bolii este clasificat în funcție de revizuirea actuală a DSM 5 - ca BD I, BD II și tulburare ciclotimică. Persoanele cu BD I suferă de episoade recurente de episoade maniacale, depresive sau mixte. În schimb, persoanele cu tulburare BD II prezintă doar episoade hipomaniacale și depresive. Persoanele cu tulburare ciclotimică prezintă timp de cel puțin 2 ani simptome de dispoziție distimică și episoade hipomaniacale ușoare, care nu îndeplinesc criteriile pentru tulburarea bipolară II sau tulburarea depresivă majoră (MDD) (1).

Conform cunoștințelor științifice actuale, apariția BD se explică cel mai bine prin modelul de vulnerabilitate-stres, care leagă o puternică ereditate genetică, stresul cronic și factorii declanșatori acuti (2). O orchestră de gene de risc duce la modificări în mai multe căi, cum ar fi sistemele de neurotransmițători (de exemplu, căile dopaminergice, serotoninergice și glutamatergice), neurodezvoltarea, sinaptogeneza, neurotransmisia și ritmurile circadiene (2). Predispoziția poligenică și interacțiunile genă-mediu duc la izbucnirea tulburării de dispoziție. Modificările epigenetice ale reglării expresiei genelor pot atenua interacțiunile genă-mediu. Factorii nutriționali, precum și diversitatea microbiomilor afectează corpul uman în ceea ce privește expresia genelor și nivelurile epigenetice (3). Luate împreună, mecanisme multiple ale bolii, cum ar fi dezechilibrele neurotransmițătorilor, tulburările ritmurilor circadiene, modificările neurodezvoltării și neuroplasticității, stresul reticulului endoplasmatic (ER) și stresul oxidativ, inflamația cronică și reacțiile imunologice sunt factori de propagare în BD (4-11). Stresorii celulari în special, care sunt de obicei cauzați de obezitate și inflamații cronice, au fost în centrul atenției cercetării de mulți ani (12, 13) (Figura 1).

greutate

Urma biologică a tulburării bipolare: implicarea predispoziției genetice, inflamației, metabolismului aminoacizilor, stresului reticulului endoplasmatic, obezității/adipokinelor, nutriției/microbiomului și stresului oxidativ.

Creșterea în greutate ca efect secundar psihofarmacologic

Persoanele cu BD suferă frecvent de creștere necontrolată în greutate și boli cardiovasculare (BCV) (12, 13). În consecință, prin diverse studii metabolomice asupra lichidului cefalorahidian, a țesutului cerebral post-mortem și a sângelui, BD a fost asociată cu modificări ale metabolismului energetic (14, 15).

Mai mult, BD a fost asociată în special cu disfuncție mitocondrială în analizele metabolomice serice. Ciclul acidului citric, ciclul ureei și metabolismul aminoacizilor au fost fiecare afectate în BD și pot explica, într-o oarecare măsură, neregularitatea în căile legate de obezitate (15). Cu toate acestea, nu este încă clar dacă BD este cauzală în acest context sau dacă terapia psihofarmacologică a BD induce creșterea necontrolată în greutate și consecutiv BCV.

Este bine cunoscut faptul că unele tipuri de medicamente psihofarmacologice, în esență antidepresive sedante (de exemplu, mirtazapină, amitriptilină, clomipramină) și antipsihotice atipice sedative (de exemplu, olanzapină, quetiapină), precum și agenți stabilizatori ai dispoziției (de exemplu, litiu și valproatul anticonvulsivant ) poate duce la creșterea poftei de mâncare și creșterea în greutate asociată (16). Cu toate acestea, nu toți indivizii tratați cu agenți de stabilizare a dispoziției sau antidepresive câștigă în greutate în mod egal, iar persoanele care nu au medicamente cu BD suferă de asemenea de creștere în greutate.

Predispoziția genetică a unui individ pare să influențeze în plus asocierea dintre BD și obezitate. Fenotipul creșterii în greutate indus de antipsihotice prezintă moștenire poligenică. De exemplu, un studiu de asociere pe scară largă a genomului (GWAS), care a analizat creșterea în greutate indusă de antipsihotice (AIWG) a găsit o asociere pe scară largă a genomului de AIWG cu variantele genetice din gena PTPRD (proteină tirozin fosfatază, receptor tip D, 9p24 - p23; rs10977144 ) și gena GFPT2 (glutamină-fructoză-6-fosfat aminotransferază 2, 5q35.3; rs12386481) (17). Cu toate acestea, o orchestră de variante genetice (de exemplu, HTR2C, gene leptinice, DRD2, TNF, SNAP-25, MC4R, CNR1, MDR1, ADRA1A, INSIG2) este asociată cu AIWG și recenzii complete rezumă acest subiect (18).

Valproatul și litiul prezintă, de asemenea, creșterea în greutate ca efect secundar și ambele interacționează cu HDAC (histone deacetilaze), care sunt enzime importante pentru modularea epigenetică prin catalizarea deacetilării histonelor. Diacetilarea histonelor induce o înfășurare mai strânsă a proteinelor în jurul ADN-ului și blochează transcrierea prin limitarea fizică a accesului factorilor de transcripție (19, 20). Valproatul induce, de asemenea, recrutarea proteinei de legare a metil citozinei 2 (MeCP2), care direcționează calea HDAC-urilor către locul de reglementare, ducând la reprimarea transcripției prin deacetilarea histonelor și condensarea cromatinei în jurul ADN-ului metilat. Astfel, MeCP2 acționează ca inhibitori ai transcripției. Luat împreună, valproatul afectează metilarea ADN locală, deacetilarea și demetilarea histonelor activate și recrutarea complexelor inhibitoare (21). Nu există studii disponibile privind creșterea în greutate asociată cu valproatul și modificările epigenetice asociate, dar din moment ce valproatul interferează cu recrutarea MeCP2, poate exista o relație între modificările epigenetice și obezitatea indusă de valproat.

Literatura arată, de exemplu, că pacienții care suferă de sindrom Rett ușor, care include mutații în MeCP2, prezintă de obicei obezitate (22). În plus, șoarecii knock-out MeCP2 prezintă hiperfagie, creșterea poftei în dieta bogată în grăsimi și obezitate (23, 24). Nivelurile de ARNm MeCP2 au fost, de asemenea, reglate în sus la pacienții cu tulburare bipolară II (25), ceea ce arată din nou că căile legate de obezitate sunt, pe de o parte, modificate în obezitatea asociată medicamentelor, dar pe de altă parte, în BD în sine.

Obezitatea ca marcator de trăsături pentru BD Însuși

Chiar dacă efectele secundare psihofarmacologice pot explica într-o oarecare măsură creșterea în greutate și obezitatea în BD, asocierea există încă chiar și atunci când este controlată pentru medicația psihofarmacologică în analize statistice. Există grupuri de cercetare la nivel global, care analizează obezitatea ca un marker al trăsăturilor pentru BD în sine, deoarece rata crescută observată a obezității nu poate fi explicată doar prin medicație (12, 13). Pentru a investiga în continuare căile comune între obezitate și BD, „studiul BIPFAT” a ​​fost stabilit de E.R. la Universitatea de Medicină din Graz (6, 11, 26–30). Într-o serie de publicații, a fost stabilit un profil biomarker, care indică o combinație de caracteristici inflamatorii și oxidative și anomalii subtile ale metabolismului energetic (Figura 1). Aici, revizuim aceste rezultate și discutăm relevanța clinică a noilor date pe fundalul literaturii preexistente.

Adipokine, inflamație și metabolizarea aminoacizilor

Modificările adipokinei au fost asociate cu BD în literatura anterioară (31). Platzer și colab. au constatat niveluri semnificativ mai scăzute de adiponectină în sângele la jeun la pacienții depresivi cu BD comparativ cu martorii sănătoși (32).

Adiponectina, o adipocitokină asemănătoare colagenului, este exprimată exclusiv și abundent în țesutul adipos. Acesta circulă în sângele periferic în greutate moleculară mică (LMW), greutate moleculară medie (MMW) și greutate moleculară mare (HMW) izoforme, numite și subfracțiuni sau multimeri (33). S-a raportat că adiponectina totală este scăzută la persoanele obeze cu factori de risc cardiovascular, cum ar fi diabetul și dislipidemia. Există dovezi că adiponectina exercită un efect protector împotriva aterosclerozei, datorită caracteristicilor profunde antiinflamatorii și anti-aterogene (34-36). Aceste funcții vasculare de protecție ale adiponectinei sunt mediate în principal de subfracțiunea HMW (33). Astfel, nu numai că nivelurile totale de adiponectină sunt critice pentru efectele patogene, dar și procentele celor trei izoforme din fracția moleculei totale. Am furnizat primele dovezi că adiponectina HMW este implicată în ateroscleroza precoce a minorilor obezi (33). Creșterea raportului LMW/adiponectină totală este asociată cu o topografie critică a țesutului adipos subcutanat (SAT) (adică, grosimea extinsă a grăsimii nucale), care este legată de creșterea riscului cardiovascular (37) și îmbătrânirea genomică prematură (38).

Deoarece adiponectina exercită proprietăți antiinflamatorii, reducerea adiponectinei totale în BD poate explica într-o oarecare măsură pronunțarea față de o inflamație cronică ușoară observată în BD (39). Aceasta ar putea fi o legătură între tulburările de dispoziție, obezitatea și tulburările metabolice, precum și inflamația. Astfel, se pune întrebarea care dintre izoformele adiponectinei sunt mai mult sau mai puțin implicate în BD. Din câte știm, nu am găsit niciun studiu care să investigheze izoformele adiponectinei pe lângă nivelurile totale de adiponectină din BD. Din pacate; încă nu am analizat adiponectina HMW, LMW și LMW în eșantionul BD. Cu toate acestea, va fi interesant să analizăm acest lucru în viitor în cohorta noastră BIPFAT. Este ca și cum această analiză va fi cheia pentru o mai bună înțelegere a rolului adiponectinei în BD deoarece atât la anorexia nervoasă (40), cât și la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 și tip 2 (41) o scădere a HMW/adiponectină totală și o creștere Raportul LMW/adiponectină totală este asociat cu simptome depresive/psihiatrice crescute.

Într-o altă investigație, s-a arătat o corelație pozitivă între proteina C reactivă cu sensibilitate ridicată (hs) și numărul de episoade maniacale și depresive la femeile cu BD (42). Inflamația ușoară duce, de asemenea, la activarea enzimei IDO, care degradează aminoacidul triptofan. Astfel, persoanele supraponderale/obeze cu BD au, de asemenea, un metabolism crescut al triptofanului până la căile kinureninei (KYN), indicat de un raport seric crescut KYN-triptofan (30, 43). Această observație poate indica, de asemenea, o activitate imunoflamatorie crescută și stres în BD (43).

Stresul oxidativ și reticulul endoplasmatic (ER)

Stresul oxidativ și stresul ER au o relație reciprocă. Stresul ER și modificările răspunsului proteic desfășurat (UPR) pot induce ROS. Cealaltă modalitate de stres oxidativ poate afecta plierea corectă a proteinelor, care poate induce stresul ER este prin plierea greșită sau desfășurarea proteinelor (53, 54). Obezitatea, epuizarea calciului, infecțiile virale, mutațiile care duc la plierea greșită a proteinelor, hipoxia, epuizarea energiei conduc, de asemenea, la plierea greșită/desfășurarea proteinelor și stresul toxic ER (55, 56). Stresul ER și căile sale de salvare, EPU, au fost asociate cu BD în diferite studii in vitro (57-59). Markerii de sânge periferic ai stresului ER au fost modificați semnificativ în BD. Expresia genei BiP a crescut semnificativ, iar XBP1 neexplicat (dar nu și evenimentul de îmbinare XBP1 în sine) a scăzut semnificativ în sângele de post al pacienților cu BD comparativ cu controalele sănătoase din „studiul BIPFAT” (9).

Nutriție și microbiom

Influența obezității asupra cursului BD și funcției cognitive

Inflamarea cronică și căile KYN

Obezitatea și ritmurile circadiene

Efectul gestionării greutății asupra succesului terapeutic în BD

Întrebarea în ce măsură creșterea sau pierderea în greutate influențează răspunsul terapeutic în BD este încă fără răspuns. Dovezi indirecte pentru un efect pozitiv al pierderii în greutate asupra dispoziției provin de la pacienții obezi care prezintă un rezultat depresiv îmbunătățit pe termen lung după o intervenție chirurgicală bariatrică (84). Într-o reducere la scară mai mică, s-au observat îmbunătățiri pe termen lung ale scorurilor de severitate a anxietății (84). Cu toate acestea, este necesară mai multă muncă pentru a investiga relația mecanicistă și cauzală dintre obezitate și tulburările psihiatrice, inclusiv BD (84). După cum sa menționat anterior, pacienții cu BD prezintă un risc substanțial crescut de obezitate în comparație cu cei fără BD. Pacienții cu obezitate și BD au o severitate mai mare a bolii și un rezultat mai slab al tratamentului.

Inflamația cronică, scăderea acțiunii insulinei și stresul oxidativ se adresează cel mai probabil punctelor slabe biologice ale pacienților cu BD și astfel agravează evoluția clinică a bolii. Este posibil ca defecte latente ale metabolismului energetic să reprezinte un punct slab important. În afară de aceasta, excluziunea socială crescută cauzată de obezitate va deschide calea către decompensarea psihiatrică. O stare metabolică/inflamatorie îmbunătățită și o stimă de sine mai puternică după pierderea în greutate vor deschide calea pentru ameliorarea factorilor de boală.

Pe de altă parte, medicamentele pentru BD se asociază cu creșterea în greutate, subliniind necesitatea dezvoltării unor tratamente mai eficiente și mai neutre în greutate. Intervențiile preventive au arătat o promisiune pentru prevenirea creșterii în greutate legate de medicamente și merită o atenție suplimentară la cercetare. Deși există unele dovezi privind utilizarea strategiilor comportamentale și medicale pentru pierderea în greutate în BD, chirurgia bariatrică poate fi cea mai robustă intervenție la pacienții adiposi cu BD stabilă. În timp ce cercetările existente susțin utilizarea chirurgiei bariatrice la pacienții cu o tulburare bipolară bine gestionată, este necesară o investigație longitudinală suplimentară pentru a aborda predictorii specifici ai succesului în această populație (85). Pe de altă parte, o parte mai mare a problemei este stilul de viață nesănătos la persoanele cu BD care duce, de asemenea, la o prevalență crescută a obezității și a sindromului metabolic. Diferite intervenții ale stilului de viață la niveluri de exercițiu psihoterapeutic, psihologic sau fizic au fost eficiente (86-88). Intervențiile cu o durată ≥ 12 luni comparativ cu durata ≤ 6 luni au obținut rezultate mai consistente, deși dimensiunile efectului sunt similare atât pentru intervențiile cu durată mai scurtă, cât și pentru cea mai lungă (87).

Concluzii

Sunt din ce în ce mai multe dovezi că BD are într-adevăr o bază biologică caracterizată prin inflamație cronică, stres oxidativ și metabolismul energetic perturbat (Figura 1). În afară de aceasta, există în mod evident o componentă ereditară a acestei boli cu factori multi-genetici (89). Cel mai probabil un prag de susceptibilitate favorizează izbucnirea bolii clinice după o cascadă de evenimente de stres care rămân a fi elucidate mai în detaliu. De asemenea, sunt în creștere dovezi că punctele slabe din metabolismul energetic al creierului contribuie la focar și la severitatea BD. Terapia psihofarmacologică convențională trebuie reevaluată sub aspectul ciclului de greutate și al dezvoltării obezității centrale ca factor de deteriorare pentru un curs clinic mai slab care să conducă la evenimente cardiovasculare precoce în subgrupurile BD.

Contribuțiile autorului

Toți autorii enumerați au adus o contribuție substanțială, directă și intelectuală la lucrare și au aprobat-o pentru publicare.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricărei relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretată ca un potențial conflict de interese.