Un studiu controlat randomizat într-o populație cu risc cardiovascular ridicat

  1. Dolores Corella, DPHARM, PHD 1, 2⇑,
  2. Paula Carrasco, BSC, doctorat 1, 2,
  3. Jose V. Sorlí, MD, PHD 1, 2,
  4. Ramón Estruch, MD, PHD 2, 3,
  5. Isus Rico-Sanz, doctorat 1,
  6. Miguel Ángel Martínez-González, MD, doctorat 2, 4,
  7. Jordi Salas-Salvadó, MD, doctorat 2, 5,
  8. M. Isabel Covas, DPHARM, PHD 2, 6,
  9. Oscar Coltell, MSC, doctorat 2, 7,
  10. Fernando Arós, MD, doctorat 2, 8,
  11. José Lapetra, MD, PHD 2, 9,
  12. Lluís Serra-Majem, MD, PHD 2, 10,
  13. Valentina Ruiz-Gutiérrez, doctorat 2, 11,
  14. Julia Warnberg, doctorat 2, 12,
  15. Miquel Fiol, MD, PHD 2, 13,
  16. Xavier Pintó, MD, PHD 2, 14,
  17. Carolina Ortega-Azorín, doctorat 1, 2,
  18. Miguel Ángel Muñoz, MD, doctorat 15,
  19. J. Alfredo Martínez, DPHARM, MD, PHD 2, 16,
  20. Enrique Gómez-Gracia, MD, doctorat 2, 12,
  21. José I. González, doctorat 1, 2,
  22. Emilio Ros, MD, PHD 2, 17 și
  23. José M. Ordovás, doctorat 18, 19, 20
  1. 1 Departamentul de Medicină Preventivă și Sănătate Publică, Facultatea de Medicină, Universitatea din Valencia, Valencia, Spania
  2. 2 CIBER Fiziopatologia obezității și nutriției, Institutul Salud Carlos III, Madrid, Spania
  3. 3 Departamentul de Medicină Internă, Clinica Spitalului, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi Sunyer, Barcelona, ​​Spania
  4. 4 Departamentul de Medicină Preventivă și Sănătate Publică, Facultatea de Medicină, Universitatea din Navarra, Madrid, Spania
  5. 5 Unitatea de nutriție umană, Facultatea de Medicină, Institut d’Investigació Sanitària Pere Virgili, Universitatea Rovira i Virgili, Reus, Spania
  6. 6 Unitatea de epidemiologie cardiovasculară, Institutul Municipal de Cercetări Medicale, Barcelona, ​​Spania
  7. 7 Departamentul de Limbaje și Sisteme de Calculatoare, Școala de Tehnologie și Științe Experimentale, Universitatea Jaume I, Castellón, Spania
  8. 8 Departamentul de Cardiologie, Spitalul Txagorritxu, Vitoria, Spania
  9. 9 Departamentul de Medicină de Familie, Divizia de asistență primară din Sevilla, Centrul de Sănătate San Pablo, Sevilla, Spania
  10. 10 Departamentul de Științe Clinice, Universitatea din Las Palmas de Gran Canaria, Las Palmas de Gran Canaria, Spania
  11. 11 Instituto de la Grasa, Consiliul Superior pentru Investiții Științifice, Sevilla, Spania
  12. 12 Departamentul de epidemiologie, Facultatea de Medicină, Universitatea din Malaga, Malaga, Spania
  13. 13 Institutul Universitar de Investigații în Științe ale Sănătății, Spitalul Son Dureta, Palma de Mallorca, Isla Baleares, Spania
  14. 14 Unități de risc lipidic și vascular, Medicină internă, Spitalul Universitar de Bellvitge, Hospitalet de Llobregat, Barcelona, ​​Spania
  15. 15 Divizia de asistență primară, Institutul catalan de sănătate, Barcelona, ​​Spania
  16. 16 Departamentul de Nutriție, Știința Alimentelor, Fiziologie și Toxicologie, Universitatea din Navarra, Pamplona, ​​Spania
  17. 17 Lipid Clinic, Endocrinology and Nutrition Service, Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi Sunyer, Hospital Clinic, Barcelona, ​​Spania
  18. 18 Departamentul de epidemiologie cardiovasculară și genetică a populației, Centrul național de investiții cardiovasculare, Madrid, Spania
  19. 19 Institutos Madrileños din Estudios Avanzados Alimentación, Madrid, Spania
  20. 20 Laborator de nutriție și genomică, Jean Mayer USDA Centrul de cercetare în nutriție umană pentru îmbătrânire de la Universitatea Tufts, Boston, Massachusetts
  1. Autor corespondent: Dolores Corella, dolores.corellauv.es .

Abstract

OBIECTIV Polimorfismele factorului de transcripție 7-like 2 (TCF7L2) sunt puternic asociate cu diabetul de tip 2, dar controversat cu lipidele plasmatice și bolile cardiovasculare. Nu se cunosc interacțiunile dietei mediteraneene (MedDiet) cu aceste asociații. Am investigat dacă asociațiile polimorfismului TCF7L2-rs7903146 ​​(C> T) cu diabetul de tip 2, glucoză, lipide și incidența bolilor cardiovasculare au fost modulate de MedDiet.

efectul

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII A fost realizat un studiu randomizat (două grupuri de intervenție MedDiet și un grup de control) cu 7.018 participanți la studiul PREvención con DIetaMEDiterránea și au fost evaluate evenimentele cardiovasculare majore. Datele au fost analizate la momentul inițial și după o urmărire mediană de 4,8 ani. Regresia Cox ajustată multivariabil a fost utilizată pentru a estima raporturile de risc (HR) pentru evenimentele cardiovasculare.

Mai mult, niciun studiu nu a examinat influența unei intervenții dietetice cu MedDiet asupra efectelor polimorfismelor TCF7L2 asupra incidenței evenimentelor cardiovasculare. Astfel, obiectivele noastre au fost 1) de a investiga influența aderării prerandomizării la modelul MedDiet în modularea asocierilor dintre polimorfismul TCF7L2-rs7903146 ​​și glucoza de post, diabetul de tip 2, lipidele plasmatice și incidența bolilor cardiovasculare majore (accident vascular cerebral și infarct miocardic); și 2) pentru a evalua modularea efectului acestui polimorfism asupra incidenței acestor evenimente cardiovasculare prin intervenție post-randomizare pe termen lung (mediană ∼5 ani) cu MedDiet într-un studiu de intervenție nutrițională mare (22).

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII

Subiecte

Măsurători demografice, clinice, antropometrice și dietetice

Constatarea rezultatelor

Punctul final principal a fost apariția evenimentelor cardiovasculare majore și a cuprins accident vascular cerebral, infarct miocardic sau moarte cardiovasculară (22). Am folosit patru surse de informații pentru a identifica punctele finale: 1) contacte repetate cu participanții, 2) medici de familie, 3) revizuirea anuală a dosarelor medicale și 4) consultarea Indicelui Național al Deceselor. Toate fișele medicale legate de punctele finale au fost examinate de comitetul de adjudecare a punctului final, ai cărui membri erau nevăzători cu privire la alocarea tratamentului. Numai punctele finale confirmate de comitetul de adjudecare care au avut loc între 1 octombrie 2003 și 1 decembrie 2010 au fost incluse în analize. Criteriile pentru evaluarea rezultatelor primare sunt detaliate în altă parte (22).

Determinări biochimice, extracție ADN și genotipare

La momentul inițial, probele de sânge au fost obținute de la fiecare participant după un post peste noapte, înghețat la -80 ° C și expediate către laboratoarele centrale pentru analize. Glucoza de post, colesterolul total, trigliceridele, colesterolul HDL (HDL-C) și colesterolul LDL (LDL-C) au fost măsurate folosind metode automate enzimatice standard așa cum s-a descris anterior (33). La pacienții ale căror niveluri de trigliceride au fost de 95%; 5% din probe au fost selectate aleatoriu și genotipate a doua oară și nu au existat discrepanțe.

Analize statistice

Caracteristicile demografice, clinice, de stil de viață și genetice ale participanților la studiu la momentul inițial în funcție de grupurile de intervenție

Asocierea dintre polimorfismul TCF7L2-rs7903146 ​​și diabetul de tip 2, concentrația de glucoză în repaus alimentar și lipidele plasmatice la momentul inițial

Așa cum era de așteptat, acest polimorfism a prezentat o asociere extrem de semnificativă cu diabetul de tip 2 (Tabelul 2 suplimentar), indivizii TT având un risc mai mare în comparație cu homozigotii CC (cota de raport 1,87 [IÎ 95% 1,62-2,17]). De asemenea, am observat o asociere extrem de semnificativă (P Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up
  • Descărcați PowerPoint

Interacțiunea dintre polimorfismul TCF7L2 (model recesiv) și aderarea prerandomizării la MedDiet în determinarea concentrațiilor plasmatice de glucoză în jeun

Am analizat, de asemenea, interacțiunea genă - dietă a altor variabile dietetice (GL, GI, grăsimi totale, grăsimi saturate, fibre, carbohidrați și proteine) pe glucoză de repaus alimentar la momentul inițial și pentru niciuna dintre ele nu am găsit interacțiuni semnificative statistic (nu sunt prezentate).

Interacțiunea dintre aderarea prerandomizării la MedDiet și polimorfismul TCF7L2-rs7903146 ​​asupra concentrațiilor lipidice plasmatice

Folosind același model de interacțiune recesivă, am găsit interacțiuni semnificative statistic între genă și dietă (Tabelul suplimentar 3) în determinarea colesterolului total, a LDL-C și a trigliceridelor (interacțiunea P: 0,005, 0,003 și, respectiv, 0,046). Când aderența la MedDiet a fost scăzută, indivizii TT au prezentat concentrații mai mari de colesterol total, LDL-C și trigliceride decât subiecții CC + CT. Cu toate acestea, atunci când aderența a fost ridicată, aceste efecte nu au fost observate la indivizii TT, iar concentrațiile plasmatice ale acestor parametri nu au diferit între genotipuri. Nu a fost detectată nicio interacțiune semnificativă pentru HDL-C.

Asocierea dintre polimorfismul TCF7L2-rs7903146 ​​și incidența evenimentelor cardiovasculare după 4,8 ani de urmărire: modulare prin aderare prerandomizare la MedDiet

După o urmărire mediană de 4,8 ani (interval intercuartil 2,8-5,8 ani), au apărut 262 de evenimente cardiovasculare majore în rândul celor 7,018 participanți analizați (30,359 ani-persoană de observare). Dintre acestea, 130 au fost accident vascular cerebral, 98 au fost infarct miocardic, iar celelalte au fost decese cardiovasculare. În întreaga populație, nu am observat asocieri semnificative statistic între polimorfismul TCF7L2-rs7903146 ​​și orice eveniment cardiovascular (P = 0,450 pentru evenimentele cardiovasculare totale, P = 0,170 pentru accident vascular cerebral și P = 0,849 pentru infarctul miocardic). HR (IC 95%) pentru subiecții TT comparativ cu homozigotele CC au fost de 1,22 (0,85-1,75) pentru evenimentele cardiovasculare totale și 1,55 (0,95-2,53) pentru incidența accidentului vascular cerebral într-un model ajustat pentru sex, vârstă, centru, diabet de tip 2 și grup de intervenție dietetică. Ajustarea ulterioară pentru alte covariabile nu a schimbat semnificația rezultatelor. În analiza stratificată după diabetul de tip 2, am observat HR mai mari la subiecții cu diabet de tip 2, dar rezultatele nu au atins semnificația statistică.

Analizând evenimentele cardiovasculare totale în funcție de nivelurile de aderare prerandomizare la MedDiet, riscul asociat cu genotipul TT comparativ cu indivizii CC a avut tendința de a fi mai mare în stratul inferior

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up
  • Descărcați PowerPoint

Ratele de incidență și HR pentru evenimentele cardiovasculare totale și accident vascular cerebral stratificate de polimorfismul TCF7L2-rs7903146 ​​și grupul de intervenție dietetică după o mediană de 4,8 ani de urmărire (modele multivariate ajustate)

Supraviețuire cumulată fără accident vascular cerebral de către genotipurile TCF7L2-rs7903146 ​​în grupul martor (A) (n = 2.291) și în grupurile de intervenție MedDiet (B) (n = 4.827). Modele de regresie Cox cu rezultatul accidentului vascular cerebral și polimorfismului TCF7L2-rs7903146 ​​(CC, CT și TT) ajustat în funcție de sex, vârstă, centru, diabet de tip 2, IMC, grup de intervenție, alcool, fumat, aport total de energie și aderență la MedDiet la momentul inițial. Valorile P pentru polimorfismul TCF7L2 și pentru genotipurile corespunzătoare (CT vs. CC sau TT vs. CC) au fost obținute în modelele ajustate multivariabile.

CONCLUZII

În concluzie, am descris pentru prima dată că asocierea dintre genotipul TT și glucoza de post este modulată prin aderarea la MedDiet. Această interacțiune apare nu numai pentru glucoza de post, ci și pentru lipide. O mai mare aderență prerandomizare la MedDiet duce la o reducere a glucozei în post, a colesterolului total, a LDL-C și a trigliceridelor la indivizii TT care au o susceptibilitate genetică ridicată la niveluri crescute în comparație cu alte genotipuri. Important, am observat că intervenția cu un MedDiet atribuit aleatoriu a redus riscul de accident vascular cerebral la indivizii TT. Aceste rezultate, bazate pe un studiu de intervenție dietetică, susțin beneficiile unei MedDiet, în special pentru indivizii susceptibili genetic și subliniază importanța studierii unor tipare dietetice întregi, mai degrabă decât a componentelor individuale.

Mulțumiri

Acest studiu a fost finanțat de Ministerul Spaniol al Sănătății (Instituto de Salud Carlos III) și Ministerul Economiei și Inovării (proiecte PI051839, PI070240, PI1001407, G03/140, CIBER 06/03, RD06/0045, PI07-0954, CNIC -06, PI11/02505, SAF2009-12304 și AGL2010-22319-C03-03), Fondo Europeo de Desarrollo Regional, contracte 53-K06-5-10 și 58-1950-9-001 din SUA Serviciul de cercetare pentru agricultură și Generalitat Valenciana (AP111/10, AP-042/11, BEST11-263, BEST/2011/261, GVACOMP2011-151, ACOMP/2011/145, ACOMP/2012/190 și ACOMP/2013/159). J.S.-S. este membru neplătit al Consiliului consultativ științific al Consiliului internațional pentru nuci. E.R. este membru neplătit al Comitetului științific consultativ al Comisiei Walnut California.

Nu au fost raportate potențiale conflicte de interese relevante pentru acest articol.

Niciuna dintre sursele de finanțare nu a jucat un rol în proiectarea, colectarea, analiza sau interpretarea datelor sau în decizia de a trimite manuscrisul pentru publicare.

Autorii mulțumesc participanților pentru colaborarea entuziastă, personalului PREDIMED pentru asistență excelentă și personalului tuturor centrelor de asistență primară afiliate.