Juan C. Bournat

1 Departamentul de genetică moleculară și umană, Houston, TX 77030, SUA

obezitate

Chester W. Brown

1 Departamentul de genetică moleculară și umană, Houston, TX 77030, SUA

2 Departamentul de Pediatrie, Colegiul de Medicină Baylor, Houston, TX 77030, SUA

3 Texas Children's’s Hospital, Houston, TX 77030, SUA

Abstract

Scopul revizuirii

Revizuirea evidențiază descoperirile recente privind funcțiile mitocondriilor în adipocite, oferind o înțelegere a rolurilor lor centrale în reglarea metabolismului substratului, cheltuirea energiei, eliminarea speciilor reactive de oxigen (ROS) și în fiziopatologia obezității și rezistenței la insulină, precum și roluri în mecanismele care afectează adipogeneza și funcția adipocitelor mature.

Descoperiri recente

Excesul de nutrienți duce la disfuncție mitocondrială, care la rândul său duce la patologii legate de obezitate, parțial din cauza efectelor nocive ale ROS. Recunoașterea recentă a adiposului „ectopic” maro la om sugerează că acest țesut poate juca un rol subapreciat în controlul cheltuielilor de energie. Factorii de transcripție, PGC-1α și PRDM16, care reglează adipogeneza brună și membrii superfamiliei TGF - β care modulează acest proces pot fi noi ținte importante pentru medicamentele anti-obezitate.

rezumat

Mitocondriile joacă un rol central în producția de ATP, cheltuirea energiei și eliminarea ROS. Substraturile energetice excesive duc la disfuncții mitocondriale cu efecte consecințe asupra metabolismului lipidelor și glucozei. Adipocitele ajută la menținerea unui echilibru adecvat între stocarea și cheltuirea energiei, iar menținerea acestui echilibru necesită o funcție mitocondrială normală. Multe adipokine, inclusiv membri ai superfamiliei TGF-beta și co-activatori transcripționali, PGC-1α și PRDM16, sunt regulatori importanți ai acestui proces.

Introducere

Disfuncția mitocondrială contribuie la patogeneza tulburărilor metabolice. Țesuturile afectate includ cele care participă la metabolismul nutrienților, incluzând mușchiul adipos, ficatul și scheletul. Funcția mitocondrială anormală are ca rezultat acumularea de lipide și rezistența la insulină, deoarece celulele necesită un echilibru între sinteza ATP mitocondrială prin fosforilare oxidativă (OXPHOS) și disiparea gradientului de protoni pentru a minimiza daunele cauzate de speciile de oxigen reactiv (ROS). Factorii de creștere și transcripție care reglează expresia genelor mitocondriale contribuie la fiziopatologia obezității, a rezistenței la insulină și a diabetului de tip 2 (T2D). Aici, ne concentrăm pe factorii care leagă disfuncția mitocondrială de obezitate, cu accent pe adipocite și cheltuielile de energie.

Rolurile mitocondriilor în metabolismul lipidelor adipocitare

Biogeneza și activitatea mitocondrială cresc dramatic în timpul diferențierii adipocitelor, sugerând un rol important de susținere pentru acest organet [1]. Mai mult, disfuncția mitocondrială la adipocitele mature a fost legată de defecte în oxidarea acizilor grași [2 •], secreția de adipokine [3] și dereglarea homeostaziei glucozei [4]. Reducerea capacității oxidative a adipocitelor brune are ca rezultat deteriorarea termogenezei și a fost legată de obezitatea indusă de dietă [5 ••].

Mai multe enzime mitocondriale sunt esențiale în metabolismul lipidelor, deoarece mitocondriile sunt principalul loc de oxidare a acizilor grași (FAO). În mod clasic, echilibrul energetic negativ are ca rezultat o lipoliză îmbunătățită în țesuturile adipoase albe (WAT), oferind acizi grași neesterificați (NEFA) ca substrat pentru FAO în ficat și mușchiul scheletic, cu sensibilizare la insulină asociată. În schimb, perioadele prelungite de exces de nutrienți duc la acumularea de NEFA, disfuncție mitocondrială și rezistență la insulină [6 •]. În concordanță cu un rol mitocondrial, tulburările mitocondriale primare pot afecta, de asemenea, depozitarea grăsimii corporale, ducând la lipomatoză multiplă simetrică [7]. Inhibitorii respirației mitocondriale măresc acumularea TG și reduc absorbția FAO și a glucozei în pre-adipocite 3T3L1 [8], în timp ce decuplarea mitocondrială ușoară scade expresia factorilor de transcripție implicați în diferențierea adipocitelor cu reducerea ulterioară a acumulării TG [9 •], sugerând că nivelurile diferite de activitate mitocondrială pot avea efecte diferite asupra metabolismului lipidic adipocitar.

Decuplarea proteinelor

Respirația mitocondrială poate fi decuplată prin transferul controlat de protoni peste membrana mitocondrială internă, disipând astfel gradientul protonului pentru a minimiza efectele dăunătoare ale ROS. Familia proteinelor de decuplare a membranei mitocondriale interne (UCP) joacă roluri importante în termogeneza în BAT și în reglarea eliminării ROS mitocondriale în alte țesuturi [10]. UCP1 decuplează respirația mitocondrială de producția de ATP provocând scurgerea protonilor peste membrana mitocondrială internă, permițând disiparea energiei sub formă de căldură, proces care este îmbunătățit de NEFA și inhibat de nucleotidele purinice [10]. ROS care sunt în mod normal generate de OXPHOS activează în continuare UCP-urile, disipând astfel gradientul de protoni și facilitând eliminarea ROS [11]. În acest mod, efectele dăunătoare ale ROS pot fi întârziate sau chiar inversate.

Aport caloric și ROS: contribuie la disfuncția mitocondrială

Disfuncția oxidativă mitocondrială se corelează cu rezistența la insulină în mușchiul scheletic al persoanelor obeze și diabetice [12 •, 13 •]. Această disfuncție se corelează cu reducerea numărului și mărimii mitocondriale [14] și a capacității oxidative enzimatice [15]. Expresia redusă a genelor OXPHOS și consumul redus de oxigen au fost observate și la persoanele obeze [16,17]. Adipocitele răspund provocărilor metabolice modificând numărul, morfologia și/sau distribuția mitocondriilor în celulă și schimbând conținutul de metabolit, enzimă și/sau ADN mitocondrial (ADNmt).

Aportul caloric excesiv, creșterea încărcării substratului mitocondrial sau disfuncția mitocondrială care împiedică disiparea eficientă a gradientului de protoni poate crește producția de ROS, provocând leziuni celulare, rate crescute de mutație ale ADNmt și apoptoză. Dieta bogată în grăsimi (HFD) și hiperglicemia cresc producția de ROS la adipocitele șoarecilor [18,19], iar stresul oxidativ este crescut la persoanele obeze și la cele adipoase de la șoarecii obezi genetic, provocând producția anormală de adipokine [20]. Adăugarea de glucoză sau NEFA la adipocitele mature 3T3L1 reduce biogeneza mitocondrială și expresia genelor și crește ROS, provocând rezistență la insulină [2 •]. În mod similar, acumularea de ROS mediată de TNF-alfa duce la rezistență la insulină în pre-adipocite 3T3L1 [21]. ROS reduce consumul de oxigen în adipocite și blochează oxidarea acizilor grași (FAO), ducând la acumularea de lipide [22 •]. În cele din urmă, rezistența la insulină este atenuată de antioxidanții mitocondriale sau de supraexprimarea eliminatorilor mitocondriale [23 •]. Prin urmare, substraturile energetice excesive duc la creșterea producției de ROS, care la rândul său are consecințe semnificative asupra funcției mitocondriale și a metabolismului substratului energetic.

Mitocondriile: roluri în țesuturile adipoase albe și maronii

La mamifere, există două tipuri generale de țesut adipos - Țesutul adipos brun (BAT) disipă energia prin termogeneză, în timp ce țesutul adipos alb (WAT) este specializat în stocarea energiei. Adipocitele sunt derivate dintr-o celulă stem mezenchimală multipotentă (MSC) care se află în fracțiunea vasculară stromală (SVF) a țesuturilor adipoase [24]. Cu toate acestea, adipocitele BAT și WAT apar din diferite celule precursoare. Diferențele în funcțiile BAT și WAT în metabolismul energetic se datorează în parte diferențelor în fiziologia mitocondrială.

Țesuturi adipoase albe

În situații de cerere de energie, WAT eliberează NEFA în circulație ca substrat energetic. În perioadele de exces de nutrienți, enzimele lipogene WAT folosesc substraturi energetice pentru a produce TG pentru depozitare. Deși nu este de obicei privită ca un țesut termogen, biogeneza mitocondrială și expresia UCP1 în WAT cresc după stimularea adrenergică din cauza expunerii la frig sau prin tratamentul cu agoniști beta3-adrenoreceptor (ADBR3) [25 •]. Aceste creșteri se corelează cu o reducere a obezității induse de dietă [26]. Mai mult, șoarecii knockout Adbr3 au diminuat BAT în depozitele de grăsime albă, indicând importanța aportului simpatic în acest proces [27]. Similar cu rozătoarele, ADBR3 a fost detectat în WAT uman la adulți [28], iar stimularea adrenergică poate crește expresia UCP1 [29]. Astfel, numărul adipocitelor brune din cadrul WAT variază, influențat de factorii de mediu.

Țesuturi adipoase maronii

Adipocitele din depozitele BAT împărtășesc un precursor comun Myf5-pozitiv cu miocitele [30,31]. În schimb, adipocitele brune care locuiesc în depozitele WAT sunt derivate de la un precursor diferit (Myf5-negativ) și cresc în număr după stimularea adrenergică. Aceste adipocite brune rezidente apar fie prin diferențierea pre-adipocitelor brune, fie prin transdiferențierea adipocitelor albe sau a precursorilor acestora (pentru o revizuire excelentă a se vedea [32 •]). Adipocitele brune sunt celule termogene care joacă un rol important în echilibrul energetic la rozătoare și la oameni. Termogeneza BAT depinde de stimularea adrenergică a lipolizei și de degradarea ulterioară a NEFA dependentă de UCP1 [33].

Factori de transcripție a mitocondriilor și adipocitelor

Există un mare interes în înțelegerea rolurilor mitocondriilor în diferențierea adipocitelor, deoarece afectarea deciziei destinului adipocitelor maro versus alb are implicații enorme pentru tratamentul obezității umane. Mai mulți factori de transcripție participă la adipogeneză și sunt rezumați în tabelul 1. Un interes deosebit sunt familia coactivatorului gamma PPAR (PGC) și domeniul omolog PRD1-BF-1-RIZ1 care conține proteina 16 (PRDM16), deoarece joacă roluri majore în biogeneza și funcția mitocondrială și în definirea caracteristicilor adipocitelor brune.

TABELUL 1

FACTORI DE TRANSCRIPȚIE A ADIPOCITELOR: EFECTE ASUPRA MITOCHONDRIEI, ADIPOZITĂȚII ȘI RĂSPUNSULUI LA INSULINĂ

Familia de co-activator receptor-gamma activat cu proliferator de peroxisomi (PGC)

Co-activatorii transcripționali PGC-1a și PGC-1b joacă roluri importante în exprimarea genelor implicate în biogeneza mitocondriilor, metabolismul acizilor grași și acumularea de lipide. Ablația PGC1-α și -β în pre-adipocite BAT afectează expresia genei mitocondriale, densitatea și respirația [43]. PGC-1α este redus în țesuturile adipoase ale indivizilor obezi [44] și în șoarecii obezi induși genetic și induse de dietă [45]. Astfel, expresia PGC1 redusă se corelează cu funcția mitocondrială afectată și acumularea crescută de lipide care este caracteristică tulburărilor metabolice umane.

PRD1-BF-1-RIZ1 domeniu omolog care conține proteina 16 (PRDM16)

PRDM16 este exprimat selectiv în adipocite maronii [46] și este un co-activator transcripțional al PGC-1α și PGC-1β, crescând expresia genelor importante pentru biogeneza mitocondrială, decuplarea și OXPHOS [46,47]. Supraexprimarea transgenică a PRDM16 în adipoză crește expresia genelor mitocondriale în grupuri de celule asemănătoare BAT din adipoză albă [46]. De asemenea, PRDM16 interacționează cu proteinele de legare C-terminale, Ct-BP1 și Ct-BP2, pentru a reprima genele adipocite albe [47], iar reducerea PRDM16 în adipocitele maronii blochează expresia genelor mitocondriale și crește markerii miogeni [48]. Legarea PRDM16 de C/EBP beta activează programul de dezvoltare BAT [49 ••]. Astfel, PRDM16 este un important regulator timpuriu al adipogenezei brune, crescând biogeneza mitocondrială, consumul de oxigen și decuplarea.

Adipokine și factori de creștere

Adiposul alb are, de asemenea, un rol endocrin proeminent, producând adipokine și hormoni care reglează homeostazia energetică, unele afectând funcția mitocondrială (pentru o revizuire excelentă, a se vedea [75]).

Adiponectina

Adiponectina afectează metabolismul glucozei și lipidelor, aportul alimentar și sensibilitatea la insulină și stimulează absorbția FAO și a glucozei în celulele musculare scheletice [76]. Adiponectina crește expresia PGC-1a, biogeneza mitocondrială și FAO în miocite [77 ••], iar tratamentul cu TZD mărește expresia adiponectinei și îmbunătățește funcția mitocondrială în mușchiul scheletic uman [78 •]. Astfel, adiponectina joacă un rol important în procesele care reglementează consumul de energie mitocondrială.

Superfamilia TGF-β

Subgrupul BMP al superfamiliei TGF-β joacă roluri importante în diferențierea adipocitelor. Deși BMP2, BMP4 și BMP7 participă cu toții [79-81], doar BMP7 declanșează angajamentul față de linia de adipocite brune [82]. BMP7 crește densitatea mitocondrială și expresia genelor de biogeneză mitocondrială prin activarea p38 MAPK și PGC-1α [82]. Mai mult, șoarecii Bmp7-nul au o reducere a BAT, iar supraexprimarea BMP7 crește BAT și cheltuielile de energie rezultând o adipozitate redusă [82]. Astfel, BMP2 și BMP4 sunt implicate într-un angajament față de linia adipocitelor, în timp ce BMP7 este un regulator important al deciziei destinului adipocitelor brune versus albe, iar proteinele care reglează semnalizarea BMP pot avea, de asemenea, efecte importante asupra diferențierii adipocitelor și a cheltuielilor de energie.

Factorii de diferențiere a creșterii (GDF) cuprind o altă diviziune a superfamiliei TGF-β. Șoarecii nul Gdf8 (miostatină) au o masă musculară crescută, sunt rezistenți la obezitatea indusă de dietă și au o sensibilitate îmbunătățită la insulină [83,84]. Administrarea sistemică a receptorului solubil de miostatină de tip II (ActRIIb), inhibă miostatina, reduce grăsimea corporală și îmbunătățește sensibilitatea la insulină la șoareci cu obezitate indusă de dietă [85 •]. Șoarecii transgenici care supraexprimă miostatina în țesutul adipos sau în mușchiul scheletic au, de asemenea, o masă de grăsime redusă și o sensibilitate îmbunătățită la insulină [86,87], iar administrarea sistemică de miostatină induce un sindrom asemănător cașexiei, cu reduceri ale masei musculare și a grăsimii [88]. Deoarece s-a observat o scădere a acumulării de grăsime cu deficit de miostatină și supraexprimare, este posibil ca mai multe mecanisme să contribuie la efectele sale asupra adipozității, posibil parțial, prin modularea semnalizării BMP, deoarece miostatina inhibă selectiv BMP7 in vitro [80].

Expresia GDF3 în adipocite este afectată de vârstă și dietă [89 •] și se corelează cu modificările masei corporale și ale adipozității [90]. Supraexpresia sistemică GDF3 la șoareci mărește acumularea normală de grăsimi în condiții de dietă bogată în grăsimi (HFD), definind GDF3 ca fiind o citokină pro-adipogenă [91]. În schimb, șoarecii lipsiți de Gdf3 acumulează mai puțină grăsime în condiții HFD, datorită ratei metabolice bazale crescute [89,92] *. GDF3 leagă BMP4 și inhibă semnalizarea BMP [93,94 •]. În adipos, GDF3 folosește receptorul activinei de tip I, Alk7 și co-receptorul Crypto (Andersson și colab. PNAS 2008), iar șoarecii lipsiți de Alk7 au, de asemenea, o acumulare de grăsimi indusă de dietă [92]. Prin urmare, GDF3 poate afecta adipozitatea prin modularea semnalizării BMP sau prin activarea receptorului Alk7.

Activinele comercializează o altă ramură a superfamiliei TGF-β. Activina B este exprimată în adipos uman și expresia sa se corelează direct cu obezitatea și cu nivelurile de colesterol și insulină [95]. Activina B blochează lipoliza și crește acumularea de TG în celulele 3T3L1 prin reglarea în jos a expresiei lipazei mitocondriale [96 •]. Șoarecii cu alelă de inserție activină B la locusul activinei A, au adipozitate redusă [97 •], sunt rezistenți la obezitatea indusă de dietă, au îmbunătățit sensibilitatea la insulină și au crescut semnificativ cheltuielile de energie [97 •] cu creșteri corespunzătoare ale expresiei genelor mitocondriale și creșterea consumului de oxigen mitocondrial [97 •]. Luate împreună, aceste rezultate susțin un rol important pentru semnalizarea activinei în metabolismul adipos, funcția mitocondrială și homeostazia energetică.

Concluzii

Mitocondriile controlează producția de ATP, cheltuielile de energie și eliminarea ROS. Substraturile energetice excesive duc la disfuncții mitocondriale și la metabolismul anormal al lipidelor și glucozei. Diferențierea adipocitelor implică modificări în abundența, morfologia și organizarea mitocondriilor, iar anomaliile acestor procese perturbă echilibrul dintre stocarea și cheltuirea energiei. Adiposul brun este un important regulator al termogenezei și al echilibrului energetic la om. Adiponectina și membrii superfamiliei TGF-beta joacă roluri în reglarea adipogenezei maro și alb, precum și a co-activatorilor transcripționali, PGC-1α și PRDM16. Toate sunt potențiale ținte farmacoterapeutice pentru tratarea tulburărilor metabolice, cum ar fi obezitatea, diabetul și rezistența la insulină.

Mulțumiri

Mulțumim lui Lihua Huang pentru asistență tehnică. Lucrările din laboratorul nostru descrise aici au fost susținute de subvențiile NIH HD01156, HD27823, Fundația Robert Wood Johnson și Grantul de cercetare 5-FY01- 482 de la Fundația pentru defecte congenitale March of Dimes.

C.W. Brown este susținut de grantul NIH DK073572.

Note de subsol

DECLARAȚIE DE DIVULGARE: Autorii nu au nimic de dezvăluit.