Se cunoaște că alcaloizii de ergot provoacă vasoconstricție, contracții uterine și stimularea receptorilor centrali de dopamină [18].

Termeni asociați:

  • Alcaloid
  • Enzimă
  • Agent Xenobiotic
  • Ergotamina
  • LD50
  • Toxicitate
  • Intoxicaţie
  • Migrenă
  • Ergotism

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Medicamente și terapie medicamentoasă

Alcaloizi ergotici

Alcaloizii ergotului sunt α-blocanți puternici care provoacă contracția directă a mușchilor netezi. Sunt produse ale ciupercilor Claviceps purpurea. Doar produsele de acid lizergic sunt de importanță clinică. Ergotamina are un metabolism 100% în primul pas și, prin urmare, derivații săi, ergonovina și metil ergonovina, sunt frecvent utilizați. Acestea sunt utilizate în tratamentul migrenei și pentru prevenirea și tratamentul hemoragiei postpartum. Efectele secundare includ greață și vărsături. De asemenea, se știe că suferința precordială și durerea asemănătoare anginei apar după injecția intravenoasă din cauza spasmului coronarian. În plus, au existat rapoarte de gangrenă a membrelor după dozele repetate. Alcaloizii ergot sunt contraindicați la pacienții cu hipertensiune și boli cardiace.

Bromocriptina este 2-bromo-α-ergocryptina, care este utilizată pentru a controla secreția de prolactină datorită efectului agonist al dopaminei medicamentului.

Disruptori endocrini

Efectele perturbatoare endocrine ale alcaloizilor de ergot asupra reproducerii la animalele domestice

generală

FIGURI 67.5. Aceasta este o placă de cupru veche de aproximativ 170 de ani, care prezintă capetele semințelor unei secare (Secale cereale) infectate cu sclerotia Claviceps purpurea (fostă Spermoedia clavus). Imaginile cu corpuri individuale de ergot sunt, de asemenea, prezentate la diferite măriri. Una dintre ultimele epidemii mari de ergotism înregistrate la om a afectat 11.000 de persoane din Rusia în 1926. Efectele primare asupra reproducerii alcaloizilor de ergot sunt efectele ecbolice și suprimarea lactogenezei și a lactației

(imagine adaptată de Howard Wilson din Flora Batava de J. Kopps, 1844).

Analgezice și antiinflamatoare

Alcaloizi ergotici

Alcaloizii ergotici, cum ar fi ergotamina-tartrat și dihidroergotamina (DHE), sunt de ajutor în multe cazuri, dar sunt contraindicați în timpul sarcinii datorită capacității lor de a întrerupe alimentarea cu sânge a fătului, ceea ce poate duce la leziuni fetale sau la moarte. De asemenea, pot produce contracții uterine și tulburări de perfuzie în placentă (Fox 2005, Silberstein 2004). Au fost observate cazuri individuale de malformații congenitale cauzate de întreruperi vasculare și nașteri mortale (observații nepublicate Hughes 1988, Schaefer). Studiile epidemiologice nu au documentat încă o creștere clară a ratei defectelor de naștere (Raymond 1995). Ceilalți derivați ai ergotaminei, care sunt disponibili sub formă orală, lisuridă și metisergidă, nu sunt bine studiați pentru tolerabilitatea lor în timpul sarcinii și ar trebui, de asemenea, evitați (Fox 2005, Silberstein 2004).

Micotoxine

Ergot

Alcaloizii de ergot sunt micotoxine produse de toate speciile din genul Claviceps, în special C. purpurea. Infecția culturilor implică parazitarea fungică a capetelor semințelor de plante în momentul înfloririi, dând naștere la mase de țesut sau sclerotie care conțin până la 1,2% în greutate alcaloizi toxici (Burrows și Tyr, 2001). Sclerotia este recoltată din greșeală cu culturi de cereale, ceea ce are ca rezultat contaminarea cu alcaloizi de ergot a produselor alimentare și ergotism dacă este ingerat. Ergotamina, ergocristina, ergocornina, ergosina, ergocryptina și ergovalina se numără printre alcaloizii responsabili de efectele clinice caracteristice ergotismului (Evans și colab., 2004). Spre deosebire de aminele biogene, cum ar fi norepinefrina, serotonina și dopamina, acest grup de alcaloizi, care sunt derivați ai acidului lisergic, provoacă răspunsuri umane diverse. Prin urmare, există multiple manifestări ale ergotismului: ergotism convulsiv, ergotism gangrenos, enteroergotism și ergotism hipertermic.

Alcaloizi: efecte toxicologice și asupra sănătății

Specificitatea țintei alcaloizilor

În general, interacțiunile unui anumit alcaloid cu o țintă moleculară (așa cum este descris în textul precedent) sugerează un grad ridicat de specificitate. Cu toate acestea, o privire mai atentă arată că mulți alcaloizi interferează cu mai multe ținte. Fenomenul va fi explicat pentru două grupe de alcaloizi: alcaloizi de ergot și alcaloizi de chinolizidină (QAs).

Alcaloizi Ergot

Alcaloizii ergotici, cum ar fi ergotamina, ergometrina sau ergoclavina, sunt produși de ciuperci din genul Claviceps, care trăiește în contact strâns cu multe ierburi (familia Poaceae), cum ar fi cerealele Hordeum vulgare. Acești alcaloizi pot modula mai mulți receptori ai neurotransmițătorilor, cum ar fi dopamina, serotonina și norepinefrina. În consecință, acțiunea farmacologică a alcaloizilor ergot este destul de largă, variind de la vasoconstricție și contracția uterului până la halucinații. Putem explica aceste activități prin structura asemănărilor dintre alcaloizi și diferiții neurotransmițători.

Alcaloizi chinolizidinici

QA, cum ar fi lupanina, sparteina sau citizina, sunt produse de lupini și de mulți membri ai Fabaceae. Sunt amare pentru multe animale (iar plantele care le produc sunt, prin urmare, evitate ca hrană). Dacă sunt ingerate, QA prezintă un nivel larg de toxicitate: interacționează cu AChRs ca agoniști. QA-urile, ca mulți alți alcaloizi, apar ca amestecuri complexe în plante. Unele QA se leagă preferențial de AChR nicotinic, în timp ce altele tind să se lege mai mult de AChR muscarinic. Unele QA prezintă o reactivitate încrucișată proeminentă. În plus, QA, cum ar fi lupanina și sparteina, inhibă canalele Na + și K +, blocând astfel transducția semnalului în celulele nervoase într-un al doilea punct critic. Câteva AQ speciale, cum ar fi anagirina, citizina și alcaloidul bipiperidin amodendrin (care apare împreună cu AQ în multe plante), sunt mutagene și duc la malformații (vezi textul anterior).

Dacă acceptăm ipoteza că alcaloizii au fost dezvoltați ca compuși chimici de apărare printr-un proces de „modelare moleculară evolutivă”, „reactivitatea încrucișată” descrisă are sens: orice compus care poate interfera cu mai multe ținte sau cu mai multe grupuri de organismele adverse sunt probabil mai eficiente și, prin urmare, au o valoare de supraviețuire mai bună, în general, decât un alelochimic mai selectiv. În plus, erbivorii vor încerca să dezvolte toleranță sau rezistență împotriva toxinelor din dietă. Dacă mai mult de o țintă este afectată de o substanță chimică de apărare, șansele ca un erbivor să dezvolte rezistențe specifice concomitent sunt mult mai mici decât în ​​situațiile cu o singură țintă. În concluzie, putem spune că natura a încercat în mod evident „să prindă cât mai multe muște cu o singură palpită” în selecția alcaloizilor în timpul evoluției.

Alcaloizi

W.A. Kukula-Koch, J. Widelski și Pharmacognosy, 2017

9.9.4 Alcaloizi Ergot

Alcaloizii de ergot aparțin grupului de alcaloizi indoli biosintetic formați din triptofan și un fragment hemiterpenic. Acestea sunt derivate din ciuperca Claviceps purpurea (Clavicipitaceae), care crește din ovarul secarei, creând Secale cereale. Există 36 de reprezentanți ai genului Claviceps, iar C. purpurea este cea mai răspândită specie, parazitând cea mai largă gamă de plante monocotiledonate (aproximativ 600 de specii), în principal secară, orz și grâu. Intoxicația, sub formă de delir sau vasoconstricție, de alcaloizi de ergot este cunoscută de cel puțin o mie de ani, cu toate acestea, controlul modern al grâului și-a minimizat creșterea necontrolată [26]. .

Alcaloizii prezenți în ergotul de secară pot fi împărțiți în trei subgrupuri: acidul D-lisergic și derivații săi simpli (de exemplu, amidele simple: ergometrina = ergobazină), alcaloizii clavinei și ergopeptinele. Proprietățile farmacologice ale acestor grupuri diferă semnificativ. Doar derivații acidului D-lisergic sunt activi din punct de vedere farmacologic. Ergopeptinele (80% din complexul alcaloid total) conțin acid lisergic atașat la un fragment peptidic (ergocristină, ergocornină, ergocriptină) și pot fi împărțite în grupurile ergotamină și ergotoxină. În grupul ergometrin, acidul lisergic este legat de un amino alcool [20] .

Alcaloizii specifici sunt incluși în medicamentele pentru durerile de cap de migrenă, hipertensiune, tulburări sexuale sau boala Parkinson. Datorită similitudinii lor cu noradrenalina, dopamina și serotonina, sunt inhibitori α1-adrenergici periferici (cu excepția ergometrinei) și pot fi folosiți ca inhibitori ai sângerării, mai ales în ginecologie ca medicamente care micșorează uterul după naștere, în hemoragia postpartum sau după expulzare placentară. Administrarea lor induce o contracție tonică lungă a uterului [26,27]. Tartratul de ergotamină este, de asemenea, inclus în medicamente complexe pentru aplicații tranchilizante și analgezice.

Alcaloizilor naturali de ergot le lipsește selectivitatea față de receptorul 5-HT, ceea ce a dus la semisinteza liganzilor mai selectivi [28] .

Ergotamina și ergotoxina sunt utilizate pentru producerea de derivați 9,10-dihidrogenați, care sunt relaxanți musculari mai puternici decât alcaloizii inițiali. Dihidroergotamina inhibă receptorii α-adrenergici și ai serotoninei. Este utilizat pentru tratamentul durerilor de cap de tip migrenă (adesea cu cofeină) și pentru hipotensiunea ortostatică.

Deoarece alcaloizii ergot sunt agoniști ai receptorilor dopaminei, unii dintre ei (bromocriptină, cabergolină) sunt folosiți ca agenți anti-Parkinson. Cu toate acestea, din cauza riscului de incidente fibrotice, acestea nu sunt considerate medicamente de primă linie [29]. .

Derivații dihidrogenați ai ergotoxinei și ergocristinei (Fig. 9.7) relaxează vasele periferice ducând la hipotensiune. În plus, ergotoxina este inclusă în tratamentele geriatrice ale pacienților cu AVC și ale celor cu insuficiență cognitivă. Dihidroergocristina este un ingredient al medicamentelor hipotensive și este utilizată pentru tratamentul circulației periferice afectate, adesea împreună cu flavonoizi. Cu toate acestea, formele hidrogenate nu prezintă proprietăți de stimulare a mușchilor netezi [20] .

Figura 9.7. Structuri chimice ale alcaloizilor de ergot selectați.

Intoxicarea cu alcaloizi de ergot are ca rezultat sindroamele de ergotism, care se caracterizează prin senzații de arsură la nivelul membrelor, halucinații și comportament irațional, convulsii, vasoconstricție și chiar moarte.

Un derivat semisintetic al acidului lisergic, LSD (dietilamida acidului lizergic), a fost sintetizat de Dr. Albert Hofmann de la ergot în 1938 și din întâmplare s-a dovedit a avea efecte halucinogene. Ulterior, a fost considerat un medicament psihiatric aplicabil controlului minții. Ca medicament psihedelic, compusul a indus gândirea modificată, efectele vizuale, sinestezia și experiențele spirituale. De asemenea, a indus reacții psihiatrice, cum ar fi paranoia sau iluziile, și a fost interzisă la începutul anilor 1960. [30] .

Reacțiile adverse ale alcaloizilor de ergot sunt în general gastro-intestinale și sunt limitate la greață și vărsături (1-10%), slăbiciune musculară, oboseală, senzație de strângere în piept și diaree. Majoritatea alcaloizilor de ergot sunt substraturi ale metabolismului CYP3A4 și interacționează cu alte medicamente metabolizate de enzimele hepatice (inclusiv inhibitori de protează, unele antibiotice macrolide, chinolone, antifungice azolice etc.). Utilizarea concomitentă cu acești inhibitori puternici ai CYP este contraindicată din cauza unei posibile toxicități acute a ergotului.

Dozare: ergometrină: soluție intravenoasă (i.v.) (0,2 mg/ml) și comprimate orale (0,2 mg); tartrat de ergotamină: comprimate orale (1 mg) și sublinguale (2 mg), supozitoare rectale (2 mg), adesea cu cofeină, care îmbunătățește absorbția acestuia (dozare orală: 2 mg la debutul atacului de migrenă, maxim: 6 mg/zi sau 10 mg/săptămână); mesilat de dihidroergotoxină ca potențiator cognitiv: peste 60 de ani, capsule orale, tablete, soluții sau tablete sublinguale, 1 mg.

Toxicitatea cardiovasculară a medicamentelor necardiovasculare

Omi Bajracharya,. Nisha Jha, în Heart and Toxins, 2015

10.6.1 Alcaloizi Ergot

Derivații alcaloizi ai ergotului metisergidă și ergotamină sunt două medicamente clasice utilizate în profilaxia și tratamentul durerilor de cap de migrenă. Serotonina este agentul responsabil de boala valvei în sindromul carcinoid, care implică fibroză endocardică. La mijlocul anilor 1960, Graham a raportat dezvoltarea insuficienței valvulare la pacienții cu aceste medicamente; 36 de pacienți care au luat metisergid au dezvoltat sufluri cardiace de insuficiență mitrală sau aortică, sau ambele, în timpul tratamentului. 69 La întreruperea tratamentului, aceste murmure au regresat complet sau parțial la mai mult de o treime din pacienți. 69

În acele zile s-a crezut că doar supapele din stânga au fost afectate; cu toate acestea, în anii 1970, un grup de medici în timpul unei examinări de autopsie a constatat că valvele tricuspidiene au fost, de asemenea, afectate. 70.71 Boala valvulară indusă de ergotamină a fost raportată pentru prima dată în 1974 72 și pacienții care au boală asociată cu ergotamina și metisergidă sunt încă raportați. 73–75 Deși rareori sunt folosite acum din cauza efectelor lor adverse, metisergida și ergotamina rămân autorizate pentru profilaxia migrenei. 76–78

S-a raportat că ingestia cronică de metisergidă sau ergotamină poate induce o îngroșare endocardică care duce la disfuncții valvulare. Implicarea endocardică cuprinde o reacție fibrotică care acoperă valvele, cordele, mușchii papilari și suprafața endomiocardică. Fibroza determină retragerea valvelor și a cordelor, care are ca rezultat fie stenoză, fie regurgitare. Procesul este similar cu cel descris în sindromul carcinoid, dar în timp ce boala valvulară asociată cu carcinoidul este limitată la valvele din partea dreaptă (cu excepția cazului carcinoid bronșic), în boala valvelor asociată alcaloidului ergot; deși pot fi implicate toate cele patru valve, valvele aortice și mitrale sunt cel mai adesea deteriorate.

După ce am examinat bolile cardiace obișnuite, să analizăm o selecție de medicamente individuale care pot provoca toxicitate cardiovasculară.

Convolvulaceae

Argyreia nervosa

Amida acidului lizergic alcaloid ergot, care este similară din punct de vedere structural cu dietilamida acidului lisergic halucinogen (LSD), este prezentă în cantități mari în Convolvulaceae, cum ar fi Argyreia nervosa (trandafirul hawaian), Ipomoea violacea (glorie de dimineață) și Turbina corymbosa ololiuhqui ). Concentrațiile serice după ingestia semințelor de Argyreia nervoasă sunt în intervalul scăzut de ng/ml și sunt asociate cu reacții adverse severe, cum ar fi greață, slăbiciune, oboseală, tremor și hipertensiune și o stare asemănătoare psihozei [2]. Riscurile reacțiilor adverse la amida acidului lizergic sunt foarte variabile la diferiți indivizi [3] și poate apărea toxicitate severă a sistemului nervos [4], la fel ca și encefalopatia acută hipertensivă [5].

O tânără de 15 ani, care consuma în mod regulat canabis, a luat 480 mg de Argyreia nervoasă în căutarea unui efect asemănător LSD și a dezvoltat midriază bilaterală, bradicardie, crampe abdominale și vărsături [6]. În urină era și tetrahidrocanabinol. Ea și-a revenit complet în mai puțin de 12 ore.

Plantele care conțin medicamente halucinogene pot fi comercializate online ca „maxime legale”. Într-un studiu realizat pe 39 de site-uri web, în ​​care au fost enumerate 1308 de produse, semințele hawaiene pentru copii au fost unul dintre cele cinci produse cele mai frecvent publicitate [7].

Un sondaj anual la nivel mondial al noilor date privind reacțiile și interacțiunile adverse la medicamente

Medicamente utilizate în tratamentul migrenei

Derivați de ergot [SED-15, 1230; SEDA-31, 345]

Citotoxicitate S-a demonstrat că alcaloizii ergot au efecte citotoxice directe în două linii celulare umane primare, celulele epiteliale ale tubului proximal renal și astrocitele [5 E]. Citotoxicitatea, măsurată prin eliberarea LDH, activarea caspazei-3 și condensarea și fragmentarea ADN-ului, a fost demonstrată cu ergotamină, ergosină, ergocristină și α-ergocryptină. Ergocristina a fost cel mai citotoxic compus, inducând apoptoza în celulele epiteliale ale tubului proximal renal la concentrații începând de la 1 μmol/l.

Triptani [SED-15, 3525; SEDA-32, 372; SEDA-33, 408; SEDA-34, 313]

Cardiovascular Un bărbat în vârstă de 58 de ani a dezvoltat dureri în piept, care i-au iradiat gâtul și brațul stâng, la scurt timp după ce a luat prima doză de zolmitriptan (doza și calea de administrare nespecificate) pentru o durere de cap de migrenă [6 A]. Testele de sânge la internarea în spital după 3 zile au arătat concentrații crescute de troponină și CK-MB, iar electrocardiografia a arătat depresie de segment ST în conductele inferioare și unde T aplatizate. Diagnosticul a fost infarctul miocardic cu creșterea segmentului non-ST (NSTEMI). Angiografia coronariană a arătat vasospasm distal al arterei coronare drepte, care s-a rezolvat după administrarea intracoronară de trinitrat de gliceril. Acesta este primul caz raportat de infarct miocardic asociat cu triptani în care s-a demonstrat vasospasm coronarian pe angiografie.