Hua Zhang, MD, dr., Departamentul de obstetrică și ginecologie

mellitus

Laboratorul mixt Canada-China-Noua Zeelandă de medicină maternă și fetală

Primul spital afiliat al Universității de Medicină Chongqing

Nu. 1 Youyi Road, districtul Yuzhong, Chongqing 400016 (PR China)

Articole similare pentru „”

  • Facebook
  • Stare de nervozitate
  • LinkedIn
  • E-mail

Abstract

Mesaje cheie

• Macrosomia fetală, rezultată din hiperinsulinemia fetală ca răspuns la diabetul matern, ar putea fi un predictor al intoleranței ulterioare la glucoză.

• Diabetul matern în timpul sarcinii poate duce la transmiterea transgenerațională a riscului de diabet.

• Fetusurile femeilor obeze cu diabet zaharat gestațional au un risc mai mare de a dezvolta macrosomia decât cele ale femeilor nonobeze cu diabet zaharat gestațional.

Introducere

Diabetul mellitus gestațional (GDM) este definit ca intoleranță la glucoză cu grade variabile cu debut, sau recunoscut pentru prima dată, în timpul sarcinii. Aproximativ 15-45% dintre copiii născuți de mame diabetice pot avea macrosomie, ceea ce reprezintă o rată de 3 ori mai mare în comparație cu controalele normoglicemice. Macrosomia este de obicei definită ca o greutate la naștere peste percentila 90 pentru vârsta gestațională sau> 4.000 g.

Spre deosebire de hiperglicemia maternă, obezitatea maternă are un efect puternic și independent asupra macrosomiei fetale [1]. Vârsta gestațională la naștere, indicele de masă corporală (IMC) matern înainte de sarcină, creșterea în greutate a sarcinii, înălțimea maternă, hipertensiunea și fumatul de țigară au, de asemenea, un impact semnificativ. Când femeile obeze au fost comparate cu femeile cu greutate normală, nou-născuții femeilor obeze au avut mai mult de dublu riscul de macrosomie comparativ cu cele ale femeilor cu greutate normală [2].

Datele din studiul privind diabetul în timpul sarcinii timpurii indică faptul că greutatea la naștere a fătului se corelează cel mai bine cu nivelurile de zahăr din sânge postprandial al doilea și al treilea trimestru și nu cu nivelurile de post sau de glucoză medii [3]. Când valorile glucozei postprandiale sunt în medie de 120 mg/dl sau mai puțin, se poate aștepta ca aproximativ 20% dintre sugari să fie macrosomici și, dacă valorile glucozei sunt de până la 160 mg/dl, rata macrosomiei poate ajunge până la 35%.

Făturile macrosomice în sarcinile diabetice dezvoltă un model unic de creștere excesivă, implicând depunerea centrală a grăsimii subcutanate în zonele abdominale și interscapulare [4]. Au circumferințe mai mari ale umărului și extremităților, un raport cap-umăr scăzut, grăsime corporală semnificativ mai mare și pliuri mai groase ale pielii extremităților superioare. Deoarece dimensiunea capului fetal nu este crescută, dar circumferința umărului și a abdomenului pot fi crescute semnificativ, riscul de paralizie a Erb, distocie a umărului și traumatismul plexului brahial este mai frecvent. Cu toate acestea, creșterea scheletului este în mare parte neafectată.

Datele din Studiul australian privind intoleranța la carbohidrați la femeile însărcinate (ACHOIS) au demonstrat o relație pozitivă între severitatea hiperglicemiei materne în repaus alimentar și riscul de distocie a umărului, cu o creștere de 1 mmol a glucozei în repaus alimentar ducând la un risc relativ de 2,09 pentru distocia umerilor [ 5].

Macrosomia este asociată cu rate excesive de morbiditate neonatală. Nou-născuții macrosomici au rate de 5 ori mai mari de hipoglicemie severă și o creștere dublată a icterului neonatal în comparație cu sugarii de mame fără diabet [6].

În plus, se pare că există un rol pentru nivelurile excesive de insulină fetală în determinarea creșterii fetale accelerate. Într-un studiu care a comparat serurile de cordon ombilical la sugarii de mame diabetice și martorii, bebelușii mai grei și mai grași din timpul sarcinii diabetice au fost, de asemenea, hiperinsulinemici [7].

Fiziopatologia GDM

Mecanismele exacte din spatele GDM rămân încă neclare. Următorii factori materni și fetali-placentari sunt interdependenți și acționează într-un mod integrat în dezvoltarea rezistenței la insulină și GDM.

Rolul unității fetal-placentare în dezvoltarea GDM

În timpul sarcinii, pe măsură ce vârsta gestațională progresează, dimensiunea placentei crește. Există o creștere a nivelului de hormoni asociați sarcinii, cum ar fi estrogenul, progesteronul, cortizolul și lactogenul placentar în circulația maternă [8,9] însoțită de o rezistență crescută la insulină. Aceasta începe de obicei între 20 și 24 de săptămâni de gestație. Pe măsură ce mama trece prin naștere și dă naștere fătului, producția de hormoni placentari se oprește, la fel și boala GDM, care sugerează cu tărie că acești hormoni provoacă GDM [10].

Lactogenul placentar uman crește de aproximativ 10 ori în a doua jumătate a sarcinii. Stimulează lipoliza, ceea ce duce la o creștere a acizilor grași liberi pentru a oferi un combustibil diferit mamei și pentru a conserva glucoza și aminoacizii pentru făt. La rândul său, creșterea nivelurilor de acizi grași liberi interferează direct cu intrarea glucozei în celule direcționată spre insulină. Prin urmare, lactogenul placentar uman este considerat ca un antagonist puternic al acțiunii insulinei în timpul sarcinii.

Rolul țesutului adipos în dezvoltarea GDM

Țesutul adipos produce adipocitokine, inclusiv leptină, adiponectină, factor de necroză tumorală-α (TNF-α) și interleukină-6, precum și rezistența recent descoperită, visfatina și apelina [11,12]. Rolul adipocitokinelor și al concentrațiilor crescute de lipide în timpul sarcinii au fost, de asemenea, asociate cu modificări ale sensibilității la insulină la femeile care nu sunt gravide [13], precum și la femeile gravide [14]. Dovezile sugerează că una sau mai multe dintre aceste adipokine pot afecta semnalizarea insulinei și pot provoca rezistență la insulină [12]. Mai exact, TNF-α are un rol potențial în scăderea sensibilității la insulină [15].

Ipoteza lui Pedersen modificată

Fiziopatologia macrosomiei poate fi explicată pe baza ipotezei lui Pedersen de hiperglicemie maternă care duce la hiperinsulinemie fetală și la utilizarea crescută a glucozei și, prin urmare, la creșterea țesutului adipos fetal. Când controlul glicemic matern este afectat și nivelul seric al maternei este ridicat, glucoza traversează placenta. Cu toate acestea, insulina derivată de la mamă sau administrată exogen nu traversează placenta. Drept urmare, în al doilea trimestru, pancreasul fetal, care este acum capabil să secrete insulină, începe să răspundă la hiperglicemie și să secrete insulină într-un mod autonom, indiferent de stimularea glucozei. Această combinație de hiperinsulinemie (insulina fiind un hormon anabolic major) și hiperglicemie (glucoza fiind un combustibil anabolic major) duce la o creștere a depozitelor de grăsimi și proteine ​​ale fătului, ducând la macrosomie (fig. 1).

FIG. 1

Rezultatele hiperglicemiei materne modificate conform ipotezei lui Pedersen.

Complicații legate de macrosomie

Complicații materne

Dacă bebelușul este atipic mare, nașterea vaginală va fi mai complicată. Există riscul de travaliu prelungit în care fătul poate fi blocat în canalul de naștere, poate fi necesară livrarea instrumentală (cu forceps sau vid) și poate fi necesară chiar operația cezariană neplanificată sau de urgență. În timpul nașterii, există un risc mai mare de lacerare și rupere a țesutului vaginal decât atunci când bebelușul are o dimensiune normală, iar mușchiul dintre vagin și anus s-ar putea rupe (lacrimă perineală).

Există, de asemenea, o mare șansă de atonie uterină. Este posibil ca mușchiul uterului să nu se contracteze corespunzător, rezultând sângerări abundente și hemoragii postpartum. Riscul de sângerare postpartum și leziuni ale tractului genital a fost de aproximativ 3-5 ori mai mare la nașterile macrosomice [16]. În plus, dacă mama a suferit o operație cezariană anterioară, există o șansă mai mare de rupere a uterului de-a lungul liniei cicatriciale a intervenției chirurgicale anterioare.

Complicații fetale

Naștere prematură. Datorită inducerii timpurii a travaliului înainte de 39 de săptămâni de gestație și/sau ruperea prematură a membranelor, există riscul nașterii premature. Deși toate măsurile de precauție necesare sunt luate înainte de inducerea travaliului timpuriu, nou-născuții sunt încă sub riscul de complicații asociate cu prematuritatea, inclusiv dificultăți de respirație și hrănire, infecție, icter, internare neonatală de terapie intensivă și deces perinatal.

Distocia umărului și paralizia lui Erb. Una dintre cele mai grave complicații ale nașterii vaginale la copiii macrosomici este distocia umărului, care este asociată cu traume la naștere. Nou-născuții cu o greutate la naștere de 4.500 g sau mai mult prezintă un risc de 6 ori mai mare de traume la naștere [17], iar riscul de leziuni ale plexului brahial este de aproximativ 20 de ori mai mare atunci când greutatea la naștere este mai mare de 4.500 g [18].

Hipoglicemia la naștere. Una dintre cele mai frecvente tulburări metabolice ale nou-născutului unei mame GDM este hipoglicemia. Apare datorită hiperinsulinemiei fătului ca răspuns la hiperglicemia maternă în uter. Hipoglicemia poate duce la complicații mai grave, cum ar fi sistemul nervos central sever și tulburări cardiopulmonare. Sechelele majore pe termen lung includ leziuni neurologice care au ca rezultat retard mental, activitate recurentă de convulsii, întârziere în dezvoltare și tulburări de personalitate.

Icter neonatal. Factorii care pot explica icterul sunt prematuritatea, afectarea conjugării hepatice a bilirubinei și creșterea circulației enterohepatice a bilirubinei, rezultată din alimentarea deficitară. În macrosomie, nou-născuții au o cerere mare de oxigen, provocând eritropoieză crescută și, în cele din urmă, policitemie. Prin urmare, atunci când aceste celule se descompun, bilirubina (un produs secundar al celulelor roșii din sânge) crește, rezultând icter neonatal.

Anomalii congenitale. Defectele cardiace și defectele tubului neural, cum ar fi spina bifida, sunt cele mai frecvente tipuri de defecte congenitale. Nivelul ridicat de zahăr din sânge la femeile cu GDM poate afecta organele în curs de dezvoltare ale fătului, ducând la anomalii congenitale.

Transmiterea transgenerațională a GDM și a epigeneticii

În GDM, mediul intrauterin metabolic anormal afectează dezvoltarea fătului prin inducerea modificărilor în exprimarea genelor prin mecanisme epigenetice ale celulelor sensibile, ducând la dezvoltarea diabetului la vârsta adultă. Descendenții (generația F1) de mame severe și ușor hiperglicemice dezvoltă GDM și alte tulburări metabolice în viața ulterioară, afectând și a doua generație (generația F2). Astfel, GDM dă naștere unui ciclu vicios în care mamele cu GDM au copii cu modificări epigenetice care sunt predispuși să dezvolte boli metabolice mai târziu în viață, ceea ce va da naștere unei noi generații de mame cu GDM. Această tendință de a trece o boală de la o generație la alta prin modificări epigenetice este cunoscută sub numele de transmisie transgenerațională (fig. 2).

FIG. 2

Ciclul vicios al transmiterii transgeneraționale a GDM.

Acum este larg acceptat faptul că un mediu preconcepțional și intrauterin advers este asociat cu malprogramarea epigenetică a metabolismului fetal și predispoziția la tulburări cronice și, în special, metabolice mai târziu în viață [22,23].

Epigenetica este studiul modificărilor ereditare în expresia genelor care apar fără modificări în secvența ADN [24]. Metilarea ADN și modificările histonelor sunt doi regulatori epigenetici majori în celulele de mamifere, care sunt legate funcțional în transcripție și pot oferi un mecanism pentru propagarea stabilă a activității genice de la o generație de celule la următoarea [25]. Modificări biochimice, adică sub formă de metilare a ADN-ului și modificări ale histonelor, controlul modelelor de expresie genică spațiale, temporale și specifice părinților, foarte coordonate. Deoarece influențele exogene pot induce modificări epigenetice, variația epigenetică între indivizi poate fi determinată genetic sau de mediu [26]. Multe studii diferite au făcut observația că afecțiunile adverse timpurii sunt asociate cu diabetul și disfuncția metabolică mai târziu în viață.

Deși mecanismele implicate în modificările epigenetice care conduc la posibilitatea transmiterii transgeneraționale sunt încă neclare, dovezile sugerează că metilarea în celulele germinale ar putea fi responsabilă [27]. Alții au sugerat că mediul uterin hiperglicemic în timpul sarcinii afectează mai mulți loci din epigenomul fetal inițierea programării metabolice, conducând nu numai la transmiterea transgenerațională a GDM, ci și a altor boli metabolice [28,29].

Într-un studiu [30], atât la descendenții F1, cât și la cei F2 ai mamelor GDM într-un model de șobolan, expresia genelor imprimate Igf2 și H19 a fost reglată în jos în insulele pancreatice, care a fost cauzată de starea anormală de metilare a regiunii diferențial metilate, care poate fi unul dintre mecanismele pentru ultrastructura și funcția insulei afectate. Mai mult, în același studiu, expresia modificată a genelor Igf2 și H19 a fost găsită la sperma descendenților adulți F1 GDM, indicând faptul că modificările epigeneticii din celulele germinale au contribuit la transmiterea transgenerațională.

Într-un alt studiu [28], pentru a testa efectele GDM asupra epigenomului generației următoare, s-a testat sângele din cordonul ombilical și placenta mamelor cu GDM. Aici, gena MEST imprimată matern, gena NR3C1 a receptorului glucocorticoid neimprimat și repetările ALU intercalate au arătat niveluri de metilare scăzute semnificativ în grupurile GDM comparativ cu martorii. Metilarea MEST din sânge a scăzut semnificativ a fost observată și la adulții cu obezitate morbidă, comparativ cu controalele cu greutate normală, sugerând că malprogramarea epigenetică a MEST poate contribui la predispoziția obezității pe tot parcursul vieții.

Au fost efectuate mai multe studii asupra diferitelor gene pentru a înțelege mecanismele epigenetice ale GDM și ale transformării transgeneraționale. Toate aceste studii au constatat modificări epigenetice în genele respective care au fost studiate [28,31,32,33,34]. Prin urmare, din aceste studii, putem concluziona că mecanismele epigenetice predispun descendenții la dezvoltarea diabetului de tip II, GDM și a altor boli metabolice în etapele ulterioare ale vieții. O nevoie crescută de insulină de către făt pentru a face față nivelurilor ridicate de glucoză cauzate de GDM este o circumstanță de mediu care declanșează probabil modificări epigenetice în stadiul incipient al vieții, implicând gene critice pentru dezvoltarea pancreatică și funcția celulelor B, absorbția periferică a glucozei și rezistenta la insulina.

Obezitate maternă, GDM și macrosomie

Majoritatea mamelor cu GDM sunt obeze și o proporție semnificativă dintre cei care sunt obezi au GDM [35]. O meta-analiză a arătat că riscul apariției GDM a fost de 2,14 ori mai mare la femeile gravide supraponderale, de 3,56 ori mai mare la femeile însărcinate obeze și de 8,56 ori mai mare la femeile însărcinate cu obezitate severă comparativ cu femeile însărcinate cu greutate normală [36]. O analiză a datelor de la peste 23.000 de femei din studiul HAPO (hiperglicemie și rezultate ale sarcinii adverse) [37] a arătat că prevalența macrosomiei în rândul a 17.244 de femei neobeze fără GDM a fost de 6,7%, comparativ cu 10,2% la 2.791 de femei neobeze cu GDM și 20,2 % la 935 de femei obeze cu GDM.

Un studiu a arătat că obezitatea maternă este un predictor mai puternic al unui sugar cu vârstă gestațională mare decât hiperglicemia maternă [38]. În studiul HAPO [37], investigatorii au descoperit că frecvența macrosomiei în GDM a crescut cu 50% comparativ cu non-GDM atât în ​​grupurile nonobeze, cât și în cele obeze. Obezitatea a fost asociată cu o frecvență de 2 ori mai mare a macrosomiei, indiferent dacă este în grupul non-GDM sau GDM. Macrosomia în GDM a fost prezentă doar la 26%, la GDM plus obezitatea la 33% și la obezitate doar la 41%. Un amplu studiu prospectiv din Spania a constatat că quartila superioară a IMC matern a fost responsabilă pentru 23% din macrosomie, în timp ce GDM a reprezentat 3,8% [39]. Femeile care nu aveau GDM, dar care erau obeze, aveau un risc crescut de macrosomie cu 13,6% (definit ca un copil care cântărește 4.000 g sau mai mult la naștere) decât femeile neobeze [37].

Din aceasta, putem concluziona că, deși GDM și obezitatea maternă sunt asociate independent cu rezultatele adverse ale sarcinii, combinația atât a GDM cât și a obezității materne are un efect mai mare asupra macrosomiei.

Managementul macrosomiei

Există diverse recomandări pentru gestionarea macrosomiei, care variază de la managementul anticipat și inducerea electivă a travaliului înainte de termen până la operația cezariană electivă pentru o greutate fetală estimată de ≥4.250 g [40] sau> 4.500 g [41] în funcție de studiu.

Studiile au arătat că șansa nașterii vaginale este mai mare atunci când apare travaliul spontan decât atunci când este indusă travaliul [42]. Cu toate acestea, așteptarea începerii travaliului spontan este o opțiune limitată de vârsta gestațională. Deoarece vârsta gestațională depășește 41 de săptămâni de gestație, morbiditatea maternă și morbiditatea și mortalitatea perinatală cresc. Prin urmare, este necesară acțiunea în timp util pentru a iniția livrarea.

Inducerea timpurie a travaliului

Cezariană electivă

Multe studii sugerează oferirea unei operații cezariene pacienților care sunt suspectați că așteaptă un sugar macrosomic, în special celor cu GDM, diabet insulino-dependent și un copil anterior cu greutate mare la naștere, astfel încât să se prevină traumele materne și fetale la naștere. Din păcate, măsurile pentru calcularea greutății fătului sunt inexacte [48]. Într-un studiu, s-a susținut că, într-o populație generală, nu este rezonabil să se efectueze o operație cezariană electivă pentru a preveni plexopatia brahială [49].

Managementul neonatului

Nou-născuții de vârstă gestațională nu includ doar sugarii posttermi, ci și sugarii la termen sau chiar prematuri. Acest lucru trebuie avut în vedere, deoarece managementul și principalele preocupări ale tratamentului ar putea diferi. Un nivel strict de zahăr din sânge matern scade rezultatele adverse perinatale.

Nou-născuții cu mamă diabetică ar trebui să fie supuși unui examen fizic complet din cap până în picioare, anomalii congenitale (defecte congenitale ale inimii, fistula traheoesofagiană și anomalii ale sistemului nervos central) și traumele la naștere fiind mai preocupante. Aceștia ar trebui să beneficieze de observație și îngrijire intensivă și ar trebui să fie evaluați pentru hipoglicemie, policitemie, hiperbilirubinemie și anomalii ale electroliților.

Nivelul glicemiei trebuie examinat în decurs de 1 oră de viață, apoi la fiecare oră pentru următoarele 6-8 ore și apoi după cum este necesar. Hrănirea orală, în mod ideal alăptarea, este recomandată cât mai curând posibil și, dacă hrănirea orală este insuficientă, trebuie inițiată o perfuzie intravenoasă de glucoză.

Declarație de divulgare

Niciunul dintre autori nu are conflicte de interese în legătură cu acest studiu.