Pablo Jr. Gonzalez-Rodriguez, Wenni Tong, Qin Xue, Yong Li, Shirley Hu, Lubo Zhang

hipoxia

Center for Perinatal Biology, Division of Pharmacology, Department of Basic Sciences, Loma Linda University School of Medicine, Loma Linda, CA, 92350, USA.

Citare:
Gonzalez-Rodriguez PJr, Tong W, Xue Q, Li Y, Hu S, Zhang L. Rezultate ale hipoxiei fetale în programarea modelelor aberante de exprimare a receptorilor de angiotensină II și dezvoltarea rinichilor. Int J Med Sci 2013; 10 (5): 532-538. doi: 10.7150/ijms.5566. Disponibil de pe https://www.medsci.org/v10p0532.htm

OBIECTIVE: Prezentul studiu a testat ipoteza că hipoxia fetală afectează negativ dezvoltarea rinichilor la șobolanii fetali și descendenți și modifică tiparele de expresie ale receptorilor de angiotensină II tip 1 (AT1R) și de tip 2 (AT2R).

METODE: Șobolanii gravide datate în timp au fost împărțiți între grupuri normoxice și hipoxice (10,5% O2 ultima perioadă de gestație). Expresia proteinelor, la descendenți, a fost determinată folosind western blot.

REZULTATE: Tratamentul hipoxic a redus semnificativ greutatea corporală și a rinichilor la fetuții de 21 de zile (E21) și la nou-născuții de 7 zile (P7). La descendenții de 3 luni nu au existat diferențe semnificative în greutatea corporală și a rinichilor între animalele hipoxice și cele de control. Hipoxia fetală nu a avut niciun efect asupra densității renale AT1R în E21 sau P7, dar a scăzut semnificativ abundența proteinelor AT1R renale și a mARN-ului atât la adulții bărbați, cât și la femei. În schimb, densitatea rinichiului AT2R nu a fost afectată de hipoxia fetală pe parcursul etapelor de dezvoltare studiate. Reducerea mediată de hipoxie a numărului de nefroni a fost progresiv de la P7 s-a înrăutățit la maturitate, cu femele afectate mai mult decât bărbații.

CONCLUZIE: Rezultatele sugerează că hipoxia fetală determină programarea dezvoltării renale aberante și accelerează procesul de îmbătrânire a rinichiului în timpul dezvoltării postnatale, ceea ce poate contribui la un risc crescut de boli cardiovasculare.

Cuvinte cheie: Șobolani, AT1R, AT2R, numărul nefronului, sexul.

Cea mai critică perioadă a ființei umane este în timpul dezvoltării fetale, etapa în care mama ar putea expune fătul la un mediu advers care ar putea avea un efect pe termen lung în timpul maturității. Studiile lui Barker și ale colegilor sunt baza pentru ceea ce este cunoscut sub numele de programarea dezvoltării bolilor, în care au găsit o relație inversă între greutatea la naștere și bolile cardiovasculare mai târziu la vârsta adultă 1, 2. Două dintre cele mai frecvente provocări pentru făt în timpul dezvoltării sunt reducerea aportului de oxigen și nutrienți. Există diferiți factori de stres matern care ar putea afecta greutatea corporală la descendenți, de exemplu dieta maternă cu restricție de proteine ​​3, expunerea la nicotină 4, malnutriția intrauterină 5 și hipoxia 6 .

Se știe puțin despre efectul stresului fetal comun al hipoxiei asupra dezvoltării rinichilor. Prin urmare, în studiul de față, am determinat efectul hipoxiei fetale asupra dezvoltării glomerulare și tiparele de expresie ale AT1R și AT2R în rinichi în trei etape de dezvoltare ale șobolanilor fetali, neonatali și adulți pe termen scurt. Rezultatele sugerează că hipoxia fetală determină programarea dezvoltării renale aberante și accelerează procesul de îmbătrânire a rinichiului în timpul dezvoltării postnatale, ceea ce poate contribui la un risc crescut de boli cardiovasculare, în special hipertensiune la descendenți.

Numărarea glomerulară. Numărul de glomeruli pe rinichi a fost determinat pentru șobolanii femele și masculi P7 și 3M, așa cum s-a descris anterior 15. Pe scurt, rinichii au fost îndepărtați și cântăriți. Rinichii întregi au fost incubați în acid clorhidric 50% timp de 45 de minute la 37 ° C, timpul de incubație fiind dependent de greutatea rinichilor. Rinichii au fost clătiți cu apă de la robinet și depozitați peste noapte la 4 ° C într-un balon calibrat. După disocierea mecanică, tubulii și glomerulii au fost suspendați în 10 ml de apă distilată. Trei alicote de 0,5 ml au fost obținute din fiecare omogenat de rinichi și plasate într-o cameră asemănătoare hemocitometrului, iar glomerulii au fost numărați la microscop de către doi investigatori care nu erau conștienți de originea specimenului. Cele trei rezultate au fost mediate, iar apoi valoarea a fost utilizată pentru a determina numărul total de glomeruli din eșantion și, prin urmare, în rinichi.

Această lucrare a fost susținută de Institutele Naționale de Granturi pentru Sănătate HL83966 și 5 P20 MD001632.

Autorii nu au declarat conflicte de interese în ceea ce privește autorul și/sau publicarea acestui articol.

1. Barker DJ. Origini fetale ale bolilor coronariene. Bmj. 1995;311(6998): 171-174

2. Barker DJ. Originile fetale ale bolilor coronariene. Eur Heart J.. 1997;18(6): 883-884

3. Woods LL, Ingelfinger JR, Nyengaard JR, Rasch R. Restricția proteinelor materne suprimă sistemul renină-angiotensină nou-născut și programează hipertensiunea adultă la șobolani. Pediatru Res. 2001;49(4): 460-467

4. Lawrence J, Xiao D, Xue Q, Rejali M, Yang S, Zhang L. Expunerea prenatală la nicotină crește susceptibilitatea inimii la leziuni de ischemie/reperfuzie la descendenții adulți. J Pharmacol Exp Ther. 2008;324(1): 331-341

5. Zhang DY, Lumbers ER, Simonetta G. și colab. Efectele insuficienței placentare asupra sistemului renin-angiotensină fetală ovină. Exp Physiol. 2000;85(1): 79-84

6. Julian CG, Vargas E, Armaza JF, Wilson MJ, Niermeyer S, Moore LG. Ascendența la înălțime mare protejează împotriva reducerilor asociate hipoxiei în creșterea fetală. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2007;92(5): F372-377

7. Brenner BM, Chertow GM. Oligonefropatia congenitală și etiologia hipertensiunii adulte și a leziunilor renale progresive. Sunt J Dis rinichi. 1994;23(2): 171-175

8. Larsson L, Aperia A, Wilton P. Efectul dezvoltării normale asupra creșterii renale compensatorii. Rinichi Int. 1980;18(1): 29-35

9. Woods LL, Rasch R. ANG II perinatal programează tensiunea arterială a adulților, numărul glomerular și funcția renală la șobolani. Sunt J Physiol. 1998;275(5 Pt 2): R1593-1599

10. Weinstein JR, Anderson S. Rinichiul îmbătrânit: modificări fiziologice. Adv Chronic Disney Ren. 2010;17(4): 302-307

11. Tufro-McReddie A, Romano LM, Harris JM, Ferder L, Gomez RA. Angiotensina II reglează nefrogeneza și dezvoltarea vasculară renală. Sunt J Physiol. 1995;269(1 Pt 2): F110-115

12. de Gasparo M, Catt KJ, Inagami T, Wright JW, Unger T. Uniunea internațională de farmacologie. XXIII. Receptorii angiotensinei II. Pharmacol Rev. 2000;52(3): 415-472

13. Li G, Xiao Y, Estrella JL, Ducsay CA, Gilbert RD, Zhang L. Efectul hipoxiei fetale asupra susceptibilității inimii la ischemie și leziuni de reperfuzie la șobolanul adult. J Soc Gynecol Investig. 2003;10(5): 265-274

14. Mao C, Hou J, Ge J. și colab. Modificări ale receptorilor și structurilor renale AT1/AT2 la fetușii ovini după expunerea la hipoxie pe termen lung. Sunt J Nephrol. 2010;31(2): 141-150

15. Boubred F, Buffat C, Feuerstein JM. și colab. Efectele hipernutriției postnatale precoce asupra numărului de nefron și a funcției și structurii renale pe termen lung la șobolani. Sunt J Fiziol Fiziol renal. 2007;293(6): F1944-1949

16. Eriksson JG, Forsen T, Tuomilehto J, Winter PD, Osmond C, Barker DJ. Creșterea recuperării în copilărie și deces din cauza bolilor coronariene: un studiu longitudinal. Bmj. 1999;318(7181): 427-431

17. Tapanainen PJ, Bang P, Wilson K, Unterman TG, Vreman HJ, Rosenfeld RG. Hipoxia maternă ca model pentru întârzierea creșterii intrauterine: efecte asupra factorilor de creștere asemănători insulinei și proteinele lor de legare. Pediatru Res. 1994;36(2): 152-158

18. Chen JH, Martin-Gronert MS, Tarry-Adkins J, Ozanne SE. Restricția proteinelor materne afectează creșterea postnatală și expresia proteinelor cheie implicate în reglarea duratei de viață la șoareci. Plus unu. 2009;4(3): e4950

19. Woods LL, Weeks DA, Rasch R. Programarea tensiunii arteriale la adulți prin restricție de proteine ​​materne: rolul nefrogenezei. Rinichi Int. 2004;65(4): 1339-1348

20. Woods LL, Ingelfinger JR, Rasch R. Restricția modestă a proteinelor materne nu reușește să programeze hipertensiunea adultă la șobolanii femele. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005;289(4): R1131-1136

21. Mao C, Wu J, Xiao D. și colab. Efectul expunerii la nicotină fetală și neonatală asupra dezvoltării renale a receptorilor AT (1) și AT (2). Reproducerea Toxicol. 2009;27(2): 149-154

22. Luzi G, Bori S, Iammarino G. și colab. [Aspecte funcționale ale aparatului urinar fetal în raport cu creșterea]. Arch Ital Urol Androl. 1996;68(5 suplimente): 9-12

23. Brenner BM, Garcia DL, Anderson S. Glomeruli și tensiune arterială. Mai puțin unul, mai mult celălalt?. Sunt J Hypertens. 1988;1(4 Pt 1): 335-347

24. Keller G, Zimmer G, Mall G, Ritz E, Amann K. Numărul de nefron la pacienții cu hipertensiune arterială primară. N Engl J Med. 2003;348(2): 101-108

25. Grey SP, Denton KM, Cullen-McEwen L, Bertram JF, Moritz KM. Expunerea prenatală la alcool reduce numărul nefronilor și crește tensiunea arterială la descendenți. J Am Soc Nephrol. 2010;21(11): 1891-1902

26. Hoy WE, Bertram JF, Denton RD, Zimanyi M, Samuel T, Hughson MD. Numărul de nefron, volumul glomerular, boala renală și hipertensiunea arterială. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2008;17(3): 258-265

27. Hostetter TH. Hiperfiltrare și glomeruloscleroză. Semin Nefrol. 2003;23(2): 194-199

28. Kobori H, Ozawa Y, Suzaki Y. și colab. Conferința Young Scholars Award: Angiotensinogen intratubular în hipertensiune și boli de rinichi. Sunt J Hypertens. 2006;19(5): 541-550

29. Miyata N, Park F, Li XF, Cowley AW Jr. Distribuția subtipurilor de receptor de angiotensină AT1 și AT2 în rinichiul de șobolan. Sunt J Physiol. 1999;277(3 Pt 2): F437-446

30. Lai KN, Chan LY, Tang SC. și colab. Expresia mezangială a receptorului de angiotensină II în nefropatia IgA și reglarea acesteia prin IgA1 polimeric. Rinichi Int. 2004;66(4): 1403-1416

31. Oliverio MI, Kim HS, Ito M. și colab. Creșterea redusă, structura renală anormală și reglarea tensiunii arteriale mediată de receptorul angiotensinei de tip 2 (AT2) la șoareci lipsiți atât de receptori AT1A cât și AT1B pentru angiotensină II. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(26): 15496-15501

32. Stark K, Vainio S, Vassileva G, McMahon AP. Transformarea epitelială a mezenchimului metanefric în rinichiul în curs de dezvoltare reglementat de Wnt-4. Natură. 1994;372(6507): 679-683

33. Caravan ID, Dove LF, Resau JH, Perantoni AO. Mediul condiționat dintr-o linie celulară de muguri ureterici de șobolan în combinație cu bFGF induce o diferențiere completă a mezenchimului metanefric izolat. Dezvoltare. 1996;122(12): 4159-4167

34. Sanford LP, Ormsby I, Gittenberger-de Groot AC. și colab. Șoarecii knockout TGFbeta2 au defecte de dezvoltare multiple care nu se suprapun cu alte fenotipuri knockout TGFbeta2. Dezvoltare. 1997;124(13): 2659-2670

35. Batourina E, Gim S, Bello N. și colab. Vitamina A controlează interacțiunile epiteliale/mezenchimale prin expresia Ret. Nat Genet. 2001;27(1): 74-78

36. Jenq W, Rabb H, Wahe M, Ramirez G. Efecte hipoxice asupra expresiei receptorilor mineralocorticoizi și glucocorticoizi în celulele epiteliale ale cortexului renal uman. Biochem Biophys Res Commun. 1996;218(2): 444-448

37. Petershack JA, Nagaraja SC, Guillery EN. Rolul glucocorticoizilor în maturarea Na + -K + -ATPazei corticale renale în timpul vieții fetale la ovine. Sunt J Physiol. 1999;276(6 Pt 2): R1825-1832

38. Seckl JR. Glucocorticoizi prenatali și programare pe termen lung. Eur J Endocrinol. 2004;151: U49-62

39. Yuan HT, Yang SP, Woolf AS. Hipoxia reglează în sus angiopoietina-2, un ligand Tie-2, în celulele mezangiale de șoarece. Rinichi Int. 2000;58(5): 1912-1919

40. Epstein M. Îmbătrânirea și rinichiul. J Am Soc Nephrol. 1996;7(8): 1106-1122

Autor corespondent: Lubo Zhang, dr. Center for Perinatal Biology, Division of Pharmacology, Department of Basic Sciences, Loma Linda University School of Medicine, Loma Linda, CA 92350. Tel: (909) 558-4325 Fax: (909) 558-4029 Email: lzhangedu.

Primit 2012-11-19
Acceptat 26-2-2013
Publicat 2013-3-13