Hei Kim

un Departament de Medicină Internă, Școala de Medicină a Universității Naționale Chonbuk, Jeonju, Coreea de Sud

hepatice

Tatiana Kisseleva

b Departamentul de Medicină Internă, Facultatea de Medicină, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, California, SUA

David A. Brenner

b Departamentul de Medicină Internă, Facultatea de Medicină, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, California, SUA

Abstract

Scopul revizuirii

Îmbătrânirea este o afecțiune în care o persoană își pierde treptat capacitatea de a menține homeostazia, din cauza alterării structurale sau a disfuncției. Îmbătrânirea este un factor major de risc pentru majoritatea bolilor cronice. Deoarece ficatul are o capacitate remarcabilă de regenerare, această analiză a evaluat efectul îmbătrânirii asupra bolii hepatice clinice cu referiri la modele preclinice atunci când este relevant pentru patogeneză.

Descoperiri recente

S-a demonstrat că îmbătrânirea nu numai că sporește vulnerabilitatea la leziunile hepatice acute, ci și crește susceptibilitatea răspunsului fibrotic. Îmbătrânirea este asociată cu severitatea și prognosticul slab al diferitelor boli hepatice, inclusiv boli hepatice nealcoolice, boli hepatice alcoolice, hepatită C și transplant de ficat.

rezumat

Tratamentul pacienților vârstnici cu afecțiuni hepatice poate necesita intervenții diferite sau mai lungi. Transplantul unui ficat mai vechi va fi mai puțin tolerant la leziunile ulterioare. Sunt necesare studii viitoare pentru a înțelege mai multe despre mecanismul molecular al îmbătrânirii și pentru a contribui la dezvoltarea unei strategii de tratament nobil care poate bloca progresia bolilor hepatice induse de îmbătrânire.

INTRODUCERE

S-au efectuat studii privind modificările ficatului normal și ale bolilor hepatice în legătură cu îmbătrânirea [4]. Îmbătrânirea este asociată cu modificarea treptată a structurii și funcției hepatice, precum și cu diverse modificări ale celulelor hepatice, inclusiv celulele endoteliale sinusoidale hepatice [5]. Îmbătrânirea poate crește, de asemenea, riscurile pentru diverse boli hepatice și joacă ca un factor de prognostic advers, provocând o creștere a ratei mortalității [6,7,8 ■]. În această revizuire, oferim informații actualizate cu privire la modificările legate de îmbătrânire ale ficatului și bolilor hepatice.

ÎMBĂTRÂNIREA ȘI VOLUMUL FICATULUI, DEBITUL DE SÂNGE ȘI FUNCȚIA

Volumul și fluxul sanguin al ficatului scad treptat odată cu îmbătrânirea. Conform studiilor folosind ultrasunete, volumul ficatului scade cu 20-40% pe măsură ce se îmbătrânește [4,9-11]. Astfel de modificări sunt legate de o scădere a fluxului sanguin în ficat, prin aceea că cei cu vârsta de 65 de ani sau mai mult au prezentat o scădere cu aproximativ 35% a volumului sanguin al ficatului comparativ cu cei cu vârsta sub 40 de ani [10,12]. Între timp, studiile care au scanat ficatul cu radioizotopi au observat o scădere nu a volumului hepatic total, ci a masei celulelor funcționale hepatice [13]. Studiile au raportat rezultate mixte despre modificările ficatului induse de îmbătrânire. Oamenii prezintă o ușoară scădere a concentrației serice de albumină sau mențin nivelul normal în procesul natural de îmbătrânire [14]. Volumul de grăsimi neuronale și colesterol din ficat se extinde treptat pe măsură ce îmbătrânește, iar colesterolul din sânge, colesterolul cu lipoproteine ​​cu densitate ridicată și nivelurile de grăsime neutre cresc de asemenea în timp. Între timp, metabolismul colesterolului lipoproteic cu densitate scăzută scade cu 35%. Nivelurile serice de γ-glutamiltransferază și fosfatază alcalină sunt crescute odată cu îmbătrânirea. Deși aminotransferaza serică menține nivelul normal, bilirubina serică este redusă treptat, pe măsură ce oamenii îmbătrânesc [14].

ÎMBĂTRÂNIREA ȘI CELULE FICATE

Modificările legate de îmbătrânire ale celulelor hepatice includ modificări de volum, poliploidie (nuclei de poliploidie), acumularea de corpuri dense (lipofuscină) în interiorul celulelor hepatice, o zonă scăzută a reticulului endoplasmatic neted și un număr și o disfuncție în scădere a mitocondriilor [4]. Volumul celulelor hepatice crește treptat pe măsură ce se apropie de maturitate, dar începe să scadă din cauza îmbătrânirii. Lipofuscinele sunt agregate de proteine ​​nedegradabile puternic reticulate care se formează atunci când proteinele sunt deteriorate și denaturate de stresul oxidativ nu sunt degradate în interiorul celulelor hepatice. Astfel de lipofuscine determină creșterea generației de specii reactive de oxigen (ROS) în celule și reducerea supraviețuirii celulare [15 ■]. Ca urmare a îmbătrânirii, poliploidia hepatocitelor tinde să apară mai frecvent în timp, care este însoțită de un număr scăzut și disfuncție a mitocondriilor și are ca rezultat o scădere a nivelului ATP [16,17]. De asemenea, zona reticulului endoplasmatic neted este redusă, provocând scăderea generației de reticul endoplasmatic neted și reducând sinteza proteinelor microsomale în ficat [4].

LEGĂRI ACUTE DE FICAT ȘI REGENERARE A FICATULUI

În procesul secvențiat al leziunii și regenerării ficatului, îmbătrânirea scade capacitatea regenerativă, ceea ce întârzie semnificativ restabilirea funcției hepatice [32]. Regenerarea ficatului ar putea fi inițiată de mai mulți stimuli, inclusiv rezecții chirurgicale și tratamente cu CCl4 sau mitogeni. Spre deosebire de ficatul animalelor mai tinere care proliferează pentru a restabili homeostazia hepatică după aceste leziuni, ficatul animalelor mai în vârstă prezintă o reducere semnificativă a proliferării. Studii recente au furnizat dovezi pentru rolul crucial al silențierii epigenetice în inhibarea dependentă de vârstă a proliferării ficatului [33]. Îmbătrânirea provoacă modificări ale mai multor căi de transducție a semnalului și modificări în expresia C/EBP și a proteinelor de remodelare a cromatinei [34,35]. În consecință, ficatul îmbătrânit acumulează un complex multiproteic C/EBPα - Brm - HDAC1 care ocupă și reduce la tăcere promotorii dependenți ai factorului de alungire 2 (E2F), reducând capacitatea de regenerare a ficatului la șoarecii mai în vârstă [35].

FIBROZA FICATULUI

BOALA FICATULUI GRAS NALCOOLIC

Boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) include steatoza (o acumulare de grăsime suplimentară în ficat), steatohepatita nealcoolică (NASH) însoțită de inflamație rezultată din deteriorarea celulelor hepatice, fibroză hepatică și ciroză hepatică. În general, rata prevalenței NAFLD în rândul adulților este estimată la 15-30% [7,41]. Rata de prevalență a NAFLD arată o tendință de creștere pe măsură ce îmbătrânim [7,42]. Conform unui studiu de la Rotterdam realizat pe 2811 persoane în vârstă cu vârsta peste 65 de ani, rata generală de prevalență a NAFLD a fost de 35,1% [43]. De asemenea, pe măsură ce populația îmbătrânește, scorurile fibrozei NASH prezintă o creștere semnificativă, iar rata de prevalență a fibrozei hepatice este, de asemenea, crescută [44,45 ■]. Un alt studiu, care a comparat grupul de vârstnici cu vârsta peste 65 de ani și grupul fără vârstă de la 18 la 64 de ani, a raportat că participanții vârstnici au prezentat o rată de prevalență a NASH mai mare decât omologii lor mai tineri (56 vs. 72%, P = 0,02) și, de asemenea, a prezentat o rată mai mare de fibroză hepatică [45 ■].

Rezistența la insulină, despre care se știe că este principala cauză a NAFLD, este o componentă majoră a sindromului metabolic, care este adesea observat la vârstnici. Îmbătrânirea, care este însoțită de obezitate abdominală și grăsime viscerală excesivă, provoacă rezistență la insulină și o secreție crescută de citokine proinflamatorii și, ulterior, are ca rezultat sindroamele metabolice și diabetul de tip 2 [46]. În rezistența la insulină, secreția de acizi grași liberi este mărită din cauza lipolizei în țesuturile grase, în timp ce sinteza grăsimilor neutre este intensificată în ficat printr-un aport crescut de acizi grași liberi. Mecanismele moleculare pentru acumularea de grăsime excesivă în ficat și deteriorarea celulelor hepatice datorate îmbătrânirii includ formarea crescută a ROS, deteriorarea ADN-ului [47 ■], activarea sintezei de grăsimi neutre dependente de p300-C/EBP [48 ■], scurtarea telomerilor [47 ■], o autofagie scăzută [49], răspunsuri inflamatorii macrofage M1 crescute [49] și activarea căilor factorului nuclear-κB [8 ■, 50]. În plus, un alt studiu recent a raportat că pacienții cu NFALD au prezentat o lungime mai mică a telomerilor, o zonă nucleară extinsă și o expresie crescută a p21, comparativ cu grupul de control și că acești markeri de îmbătrânire a celulelor hepatice sunt corelați cu progresia NAFLD. [47 ■].

BOALA FICATULUI ALCOOLIC

HEPATITA VIRALĂ CRONICĂ C

Aproximativ 170 de milioane de oameni sunt infectați cu VHC în întreaga lume. Prevalența anti-VHC poate varia în funcție de țări, dar vârstnicii tind să prezinte o prevalență anti-VHC mai mare decât tinerii [63-66]. Pentru căile de transmitere a VHC, cei cu vârsta de 65 de ani și peste, comparativ cu persoanele mai tinere, dobândesc infecția prin transfuzii de sânge sau intervenții chirurgicale înainte de 1990, iar infecția prin abuz de droguri intravenos este rară [67,68]. Vârsta unui pacient în momentul diagnosticului infecției cu VHC sa dovedit a fi un factor de risc pentru progresia fibrozei hepatice, a cirozei hepatice și a carcinomului hepatocelular [37,68,69]. Dacă un pacient are peste 40 de ani la momentul diagnosticării infecției cu VHC, progresia fibrozei hepatice este mult mai rapidă decât cei cu vârsta sub 40 de ani [37], iar pentru cei cu vârsta peste 65 de ani, riscul relativ de fibroza hepatică (Metavir stadiul F2 sau mai mare) este de 3,78 ori mai mare decât cea a celor cu vârsta sub 65 de ani [68].

TRANSPLANTARE DE FICAT

PUNCTE CHEIE

Îmbătrânirea se caracterizează prin senescență celulară și alterarea căilor metabolice. Generarea de celule senescente este cauzată de scurtarea telomerilor, deteriorarea ADN-ului, alterarea epigenetică, stresul oxidativ și disfuncția mitocondrială și poate duce la boli multiple asociate îmbătrânirii.

S-a demonstrat că îmbătrânirea nu numai că sporește vulnerabilitatea la leziunile hepatice acute, ci și crește susceptibilitatea răspunsului fibrotic.

Îmbătrânirea are un impact semnificativ asupra riscului și a prognosticului slab al diferitelor boli hepatice, inclusiv NAFLD, boală hepatică alcoolică, hepatită C și transplant de ficat.

Mulțumiri

Sprijin financiar și sponsorizare

Acest articol a fost susținut de fonduri de cercetare de la Universitatea Națională Chonbuk 2013 (IHK) și Institutele Naționale de Sănătate (R01 GM041804–26, P50 AA011999-16, P42 ES010337-13, U01 AA021856-02) și Alpha-1 Foundation/Sf. Universitatea Louis (Sub 29709) (D.B.).

Note de subsol

Conflicte de interes

Nu există conflicte de interese.

REFERINȚE ȘI CITIRE RECOMANDATĂ

Lucrările de interes special, publicate în perioada anuală de revizuire, au fost evidențiate ca: