Bibliotecă NCBI. Un serviciu al Bibliotecii Naționale de Medicină, Institutele Naționale de Sănătate.

cancer

Wink R, Nechifor M, editori. Magneziu în sistemul nervos central [Internet]. Adelaide (AU): University of Adelaide Press; 2011.

Magneziul în sistemul nervos central [Internet].

Marzia Leidi, Federica Wolf și Jeanette A.M. Maier .

Autori

Afilieri

Abstract

Relația dintre Mg și cancer este încă un puzzle de dezlegat. Cunoașterea derivată din studiile preclinice relevă un scenariu complex în care scăderea magneziului are efecte atât anti- cât și pro-tumorale, cum ar fi inhibarea creșterii tumorale la locul său primar și facilitarea implantării tumorii la locurile sale metastatice. În diferite tipuri de celule, transformarea neoplazică perturbă dramatic fluctuațiile controlate și coordonate ale magneziului intracelular, eveniment care oferă avantaje selective celulelor. Este dificil să traducem lecția învățată din modele experimentale la oameni. Pe baza studiilor epidemiologice, deficiența de Mg pare să fie legată de un risc crescut de unele tipuri de cancer. Demonstrarea unei afectări a homeostaziei de magneziu la pacienții oncologici complică și mai mult câmpul. Avem nevoie de mai multe date clinice și de traducere pentru a trage concluzii ferme despre contribuția magneziului la tumori.

Introducere

Deși mortalitatea prin cancer a scăzut în ultimele două decenii, în special în țările occidentale (Jemal și colab., 2010), cancerul are o valoare foarte mare ca fiind principala cauză de deces în întreaga lume. S-au făcut pași mari pentru a dezvălui bazele moleculare ale neoplaziei, dar modul de prevenire sau vindecare a cancerului rămâne încă o întrebare în mare parte fără răspuns.

Rămâne o dezbatere considerabilă cu privire la rolul Mg în tumorile umane, parțial din cauza lipsei unor proceduri analitice fiabile și selective pentru măsurarea Mg. Cu toate acestea, a existat o reapariție recentă a interesului în relația dintre Mg și tumori atât în ​​oncologie experimentală, cât și în oncologie clinică, ducând la întrebarea dacă Mg este doctorul Jekyll sau dl Hyde în biologia și clinicile tumorilor.

Scăzut de magneziu și cancer: perspective din studiile la om

Rolul Mg în cancerul pulmonar este destul de controversat. Primul studiu, caz-control, a corelat Mg dietetic scăzut cu capacitate redusă de reparare a ADN-ului și risc crescut de cancer pulmonar atât la bărbați, cât și la femei (Mahabir și colab., 2008). Această legătură a fost mai evidentă la vârstnici, fumători actuali, băutori și la cei cu o boală în stadiu târziu. În afară de rolul său în menținerea stabilității genomice, autorii au propus mai multe mecanisme suplimentare prin care Mg s-ar fi putut proteja împotriva cancerului pulmonar, adică prin reglarea multiplicării celulare și protejarea împotriva stresului oxidativ, invariabil asociată cu deficitul de Mg (Guerrero-Romero și Rodriguez-Moràn, 2006). În mod neașteptat, aceste rezultate nu au fost susținute de o analiză prospectivă recentă care a arătat că aportul dietetic de Mg a crescut ușor riscul de cancer pulmonar (Mahabir și colab., 2010). Aceste date contrastante ar putea rezulta din părtinirea amintirii. În plus, compușii reziduali pot explica asociații slabe, deoarece fumatul este un factor de risc foarte puternic pentru cancerul pulmonar, iar dieta ar putea să nu fie perfect măsurată. Sunt necesare mai multe studii privind riscul de Mg dietetic și de cancer pulmonar pentru a lua în considerare cu atenție problemele de eroare de măsurare și confuzii precum fumatul.

Un ultim subiect de luat în considerare este implicația inflamației în inițierea și dezvoltarea cancerului la persoanele cu deficit de Mg. Conexiunea inflamație-cancer este o paradigmă bine stabilită (Colotta și colab., 2009) și statutul scăzut de Mg au fost în mod clar legate de stresul inflamator crescut la om (Nielsen, 2010). În timp ce în unele contexte, cum ar fi limfoamele, inflamația exercită un rol anti-neoplazic, inflamația legată de cancer este implicată în etapele timpurii și tardive ale celor mai frecvente tumori solide. Într-adevăr, mediatorii inflamatori induc instabilitate genetică și contribuie la proliferarea celulelor tumorale, promovează invazia, metastaza și angiogeneza, precum și un răspuns afectat la terapii (Colotta și colab., 2009).

Pe scurt, deficitul de Mg pare a fi legat de un risc crescut de apariție a unor tipuri de cancer la om, dar studiile populației sunt destul de complicate de interpretat. Trebuie luate în considerare prea multe aspecte - genotipul, factorii de risc, interacțiunile între diferiți nutrienți și, în special, raportul Mg: Ca, gradul de răspuns inflamator etc. - pentru a dezlega rolul Mg scăzut în procesul complex, cu mai multe etape cancerogeneza umană.

Scăzut de magneziu și cancer: aspecte esențiale din modelele animale.

Două întrebări principale au fost abordate în modelele animale: 1) dacă există o relație între Mg și sensibilitatea la diferiți agenți cancerigeni; și 2) dacă creșterea tumorii primare și metastazele sunt afectate de deficitul de Mg. Mai multe studii indică faptul că Mg exercită un efect protector în fazele timpurii ale cancerogenezei chimice. Mg previne tumorile pulmonare induse de plumb și nichel la șoareci (Poirier și colab., 1984), inhibă carcinogeneza indusă de nichel la rinichiul șobolanului (Kasprzak și colab., 1994) și protejează împotriva fibrosarcoamelor induse de 3-metil-colantren la șobolani (Patiroğlu și colab., 1997). Analog cu datele la om, Mg acționează ca agent protector în cancerul colorectal prin inhibarea expresiei c-myc și a activității ornitinei decarboxilazei în epiteliul mucoasei intestinului (Mori și colab., 1997). Dacă Mg acționează direct sau prin controlul inflamației este o problemă care nu a primit o atenție adecvată până acum. Cu toate acestea, trebuie subliniat faptul că răspunsul inflamator la rozătoarele cu deficit de Mg este foarte accentuat (Mazur și colab., 2007) și, așa cum s-a menționat mai sus, inflamația contribuie semnificativ la cancer.

Pe scurt, la rozătoare, deficitul de Mg pare să participe atât în ​​fazele timpurii (de inițiere), cât și în cele tardive (de progresie) ale tumorigenezei. Următorul scenariu este fezabil. Mg scăzut favorizează stresul oxidativ și inflamația care generează instabilitate genetică și, prin urmare, crește riscul mutațiilor. Deoarece Mg este un cofactor esențial în aproape toate sistemele enzimatice implicate în sinteza și repararea ADN-ului, în condiții de disponibilitate redusă a Mg, mutațiile pot deveni permanente generând astfel așa-numita celulă „inițiată”. Persistența stresului oxidativ și a inflamației împreună ar putea genera mutații suplimentare, care fac celula nemuritoare și auto-suficientă în ceea ce privește proliferarea. Unele celule ar putea dobândi, de asemenea, un fenotip invaziv, metastatic și să colonizeze organele îndepărtate (Figura 1).

figura 1.

Un conținut scăzut de Mg în dietă ar putea influența atât etapele timpurii cât și cele tardive ale tumorigenezei la șoareci. Panoul superior: Prin inducerea stresului oxidativ și a inflamației și prin inhibarea enzimei de reparare a ADN-ului, Mg scăzut crește riscul de deteriorare a ADN-ului și, prin urmare, ar putea (mai mult).

Magneziu și cancer: lecții din celulele cultivate

Chiar dacă studiile asupra celulelor cultivate se pot concentra doar pe unele aspecte izolate ale evenimentelor complexe implicate în dezvoltarea tumorilor, ele au produs un corp extraordinar de cunoștințe. Domeniul cercetării Mg în cancer nu face excepție.

Impactul Mg extracelular asupra celulelor tumorale

Pe baza rezultatelor obținute la om și la modelele animale, au fost investigate efectele Mg extracelular scăzut asupra celulelor tumorale. În timp ce celulele diploide normale sunt foarte sensibile la Mg extracelular scăzut și cresc cu întârziere rapidă, celulele neoplazice sunt destul de refractare la lipsa de Mg (Wolf și colab., 2009). Într-adevăr, celulele tumorale necesită timpi mai lungi și concentrații mult mai mici de Mg extracelular decât celulele normale pentru a-și încetini rata de proliferare (Wolf, 2004; Maier și colab., 2007). O altă particularitate a celulelor tumorale este aviditatea lor pentru Mg, care se acumulează în celule chiar și atunci când concentrațiile extracelulare de Mg sunt scăzute. Mecanismele moleculare implicate nu au fost dezvăluite complet, dar se știe că extrudarea Mg dependentă de Na este afectată în celulele tumorale și contribuie la creșterea Mg intracelular (Wolf și colab., 2007). În plus, TRPM7 este supraexprimat în tumorile mamare și în celulele neoplazice cultivate (Guilbert și colab., 2009), iar această caracteristică poate explica foarte bine aviditatea celulelor canceroase pentru Mg extracelular. De asemenea, conținutul de Mg nuclear este mai mare în celulele neoplazice decât în ​​celulele normale (Lukacs și colab., 1996). Având în vedere că Mg acționează un al doilea mesager și activează o gamă largă de enzime, este de remarcat faptul că nu numai că Mg intracelular crește, dar este, de asemenea, distribuit diferit în celulele transformate față de celulele normale.

Rolul Mg intracelular în celulele tumorale

Figura 2.

Mg intracelular controlează proliferarea celulară. În celulele normale, legarea unui factor de creștere la receptorul său determină perturbări ale membranei care scad afinitatea de legare a Mg pentru siturile de membrană încărcate negativ, crescând astfel Mg intracelular (mai mult).

Transformarea neoplazică perturbă dramatic aceste fluctuații controlate și coordonate ale Mg intracelular (Figura 2). Perturbările de membrană care sunt în mod tipic asociate cu fenotipul neoplazic determină eliberarea de Mg legat intracelular. În consecință, un studiu seminal a arătat o creștere semnificativă a Mg intracelular în tumorile cerebrale umane cu 31P-RMN (Taylor și colab., 1991).

Având Mg intracelular ridicat ar putea reprezenta un avantaj selectiv pentru celulele transformate. Mg formează complexe cu ATP, ADP și GTP, fiind necesare pentru activitatea enzimelor implicate în transferul grupărilor fosfat precum glucokinază, fosfofructokinază, fosfo-glicerat-kinază și piruvat kinază (Gunther, 2008), enzime ale glicolizei, care este cunoscută a fi calea preferențială utilizată de celulele neoplazice pentru a produce energie în ciuda prezenței oxigenului. Această problemă a fost recent reevaluată. Expresia TRPM7 și, prin urmare, capacitatea celulelor de a prelua Mg au fost asociate cu trecerea de la o stare metabolică de repaus la o stare metabolică proliferativă în care glicoliza aerobă generează energia necesară creșterii celulare (Sahni și colab., 2010).

Mg complexează, de asemenea, cu ADN polimerază, ribonucleaze, adenilciclază, fosfodiesteraze, guanilat-ciclază, ATPaze și GTPaze, fiind implicate în metabolismul acizilor nucleici și proteinelor și în transducția semnalului. În plus, Mg activează telomeraza (Lue, 1999), o ribonucleoproteină care este responsabilă pentru menținerea repetărilor terminale ale telomerilor și conferirea unui potențial de replicare nelimitat. Din cauza reactivării activității telomerazei, celulele transformate devin nemuritoare (Hanahan și Weinberg, 2000).

În mod curios, fosfataza nucleară Ser/Thr PPM1D (cunoscută și sub numele de WIP1), care este supra-exprimată în tumorile umane primare de sân, gastric, pancreatic, ovarian și neuroblastom, necesită Mg pentru activitatea sa. PPM1D este implicat în reglarea mai multor căi esențiale de semnalizare care sunt implicate în patogeneza cancerului (Le Guezennec și Bulavin, 2010). S-a crezut că proprietățile oncogene ale PPM1D provin inițial din capacitatea sa de defosforilat și, în consecință, inactivează gena supresoare tumorale p53. Cu toate acestea, studii recente au arătat că PPM1D vizează și alte kinaze cu răspuns la stres cheie care funcționează în răspunsul și repararea deteriorării ADN-ului. În plus, PPM1D completează mai multe oncogene, cum ar fi Ras, C-ul meu, și HER-2/nou, pentru trans-formarea celulară atât in vitro, cât și in vivo. Prin urmare, o creștere a Mg intracelular poate duce la o activare permanentă a PPM1D și poate contribui puternic la mai multe etape ale dezvoltării tumorii.

Un ultim număr trebuie luat în considerare. Tumorile trebuie considerate ca fiind țesuturi complexe în care tipurile normale de celule din stromă servesc drept colaboratori activi în progresia cancerului. Multe dintre semnalele de creștere care determină proliferarea și invazia celulelor carcinomului provin din componentele celulelor stromale ale masei tumorale. Într-adevăr, Mg scăzut modulează funcțiile celulelor normale prezente în micro-mediul tumoral. În special, celulele endoteliale cultivate în Mg scăzut eliberează cantități mai mari de metaloproteaze și factori de creștere (Ferrè și colab., 2010). Rezultate similare s-au obținut la fibroblastele umane cultivate (Maier și colab., rezultate nepublicate). În plus, Mg scăzut promovează senescența endotelială și fibroblastă (Killilea și Maier, 2008), iar celulele senescente pot modifica mediul tisular într-un mod care se sinergizează cu mutațiile oncogene pentru a promova progresia cancerelor (Campisi, 2003). Pe de altă parte, Mg scăzut îngreunează achiziția unui fenotip angiogen in vitro. Cu toate acestea, întrebarea despre rolul deficitului de Mg în cancer rămâne: bună sau rea?

O vedere sintetică

Cum putem concilia această bogăție de informații? Deși unele rezultate sunt controversate, este posibil să se concluzioneze că majoritatea datelor disponibile indică Mg scăzut ca factor care contribuie la tumorigeneză. Deficitul de Mg crește stresul oxidativ, care provoacă deteriorarea ADN-ului și afectează mecanismele de reparare a ADN-ului. Prin urmare, poate duce la mutații care produc oncogene cu câștig dominant de funcție și gene supresoare tumorale cu pierdere recesivă a funcției (Hanahan și Weinberg, 2000). La transformare, celulele își pierd capacitatea de a regla homeostazia Mg. Mg se acumulează și în celulă atunci când disponibilitatea Mg este redusă, distribuția sa este modificată și nu este supusă fluctuațiilor coordonate ca răspuns la diferiți stimuli. Mg extracelular scăzut afectează, de asemenea, celulele stromale normale care pot elibera factori de creștere și proteaze, potențând astfel creșterea și dezvoltarea tumorii. În plus, in vivo scăzut de Mg activează un răspuns inflamator, care are multe efecte de promovare a tumorii.

Întrebări mari

Legătura dintre Mg și cancer este destul de puternică, dar rămân câteva întrebări. În primul rând, s-ar putea întreba dacă deficitul de Mg este suficient pentru dezvoltarea cancerului. Într-adevăr, Mg scăzut crește nivelul speciilor reactive de oxigen, care mută ADN-ul și, prin urmare, generează instabilitate genetică. Un alt candidat ca potențial cancerigen în deficitul de Mg este inflamația. Cu toate acestea, este mai probabil ca o stare Mg scăzută să contribuie doar la tumorigeneză prin sinergizarea cu mulți factori diferiți.

Un al doilea aspect care este adesea subevaluat este efectul asupra tumorii a unui raport aberant de Ca: Mg care se creează inevitabil în deficiența de Mg. Chiar dacă Ca și Mg au devenit standardul de aur atunci când se discută despre suplimentele nutritive, echilibrul dintre cei doi cationi trebuie evaluat cu atenție atât in vitro, cât și in vivo.

O a treia întrebare apare dacă rezultatele din modelul șoarecelui de cancer pot prezice un mecanism real al bolii umane. Deficitul de Mg întârzie creșterea tumorii primare, dar îmbunătățește metastazele la șoareci. Ar fi relevant să se ia în considerare echilibrul dintre răspunsurile de promovare a cancerului și inhibarea răspunsurilor de Mg scăzut și la oameni.

Ultima mare întrebare este dacă cunoștințele despre legătura dintre Mg scăzut și cancer pot fi transpuse în abordări utile pentru prevenirea și tratarea cancerului. Majoritatea datelor disponibile sugerează că Mg ar putea fi un agent chemo-preventiv. Prin urmare, corectarea aportului de Mg ar putea reprezenta o măsură preventivă eficientă și cu costuri reduse pentru a reduce riscul de cancer. Imaginea este diferită la pacienții oncologici, deoarece hipomagneziemia ar putea fi benefică, deoarece sensibilizează celulele neoplazice la radiații sau chimioterapice. Prin urmare, rămâne îndoiala „hamletică”: să trateze sau să nu trateze pacienții oncologici hipo-magnezemici?

Concluzie

Cercetările viitoare ar trebui să se concentreze asupra elucidării modului în care Mg este implicat în prevenirea cancerului prin modularea evenimentelor cruciale în căile de transducție a semnalului și în ciclul celular. Sugestii ar putea deriva din nutrigenomică, adică utilizarea metodelor genomice cu randament ridicat în studiile nutriționale, care pot oferi informații despre conversația încrucișată între Mg și gene. Următorul pas ar trebui să ducă la traducerea acestei cercetări de bază în protocoale de prevenție nutrițională pentru tumorile umane, o abordare care va implica multe discipline științifice. Provocarea este mare, dar recompensa ar putea fi enormă.

Mulțumiri

Această lucrare este susținută de subvenția MIUR-PRIN 2007 numărul 2007ZT39FN.

Referințe