Prevalența obezității continuă să crească în întreaga lume și reprezintă una dintre cele mai urgente probleme de sănătate publică, datorită costurilor asociate morbidității, mortalității și asistenței medicale. Cercetări noi demonstrează că modificările mediului matern pot avea un impact asupra dezvoltării intrauterine a fătului și pot influența riscul descendenței de obezitate și diabet de tip 2 pe parcursul vieții. Acest articol trece în revistă dovezile epidemiologice cu accent pe ipoteza supranutriției fetale. Discutăm mecanisme potențiale și sugerăm direcții viitoare pentru cercetare.

ciclul

CALEA DE SURNUTRIȚIE FETALĂ PENTRU OBEZITATE

În timp ce stilul de viață postnatal este cea mai imediată cauză a obezității, influența maternă în mediul utero este evidentă în relația în formă de U sau J între greutatea la naștere și obezitatea adultului și boala metabolică, demonstrând că atât un mediu nutrițional limitat, fie excesiv în conduc la obezitate postnatală și boli cronice conexe. Biologia dezvoltării ne-a învățat despre rolul unei nepotriviri între un mediu prenatal constrâns și un mediu postnatal abundent în patogeneza obezității, adică o așa-numită cale de obezitate economisitoare (1). Acest lucru funcționează probabil în țările în curs de dezvoltare și în populațiile aflate în tranziție rapidă. O altă cale de dezvoltare către obezitate, care este probabil mai importantă în societățile occidentale, este calea de supranutriție fetală. Această cale reflectă efectele hipernutriției în timpul vieții fetale și creează condițiile pentru efectele fiziopatologice ulterioare ale unui mediu obezogen (1). Deși aceste mecanisme de dezvoltare sunt probabil distincte, ambele sunt asociate cu un risc crescut de obezitate mai târziu în viață. Acest articol se concentrează pe calea supranutriției fetale.

Cercetările în acest domeniu au început cu ipoteza teratogenezei mediate de combustibil (2) și studiile clinice sugerând că descendenții expuși diabetului in utero au o greutate mai mare la naștere și o greutate mai mare pentru lungime în timpul copilăriei. Studiile pe animale au demonstrat că amprenta metabolică cauzată de mediul intrauterin obez și diabetic poate fi transmisă de-a lungul generațiilor. S-a sugerat că rezultă un „ciclu vicios”, explicând creșterile obezității, diabetului gestațional (GDM) și diabetului de tip 2 observate în ultimele decenii (3).

CONSECINȚE PE TERMEN LUNG AL EXPUNERII LA DIABETUL MATERN DIN UTERO

Creșterea copilariei, obezitatea și rolul mediului postnatal.

Rolul expunerii la diabet in utero asupra creșterii sugarului și copilului a fost examinat în mai multe studii. Descendenții femeilor indiene Pima cu diabet de tip 2 preexistent și GDM au fost mai mari pentru vârsta gestațională la naștere și, după aproximativ 5 ani, au fost mai grei decât descendenții femeilor prediabetice sau nediabetice (4). Studiul Diabet în sarcină din Chicago a raportat, de asemenea, o creștere excesivă a descendenților multietnici ai femeilor cu diabet de tip 1 în timpul sarcinii (5).

Similar, deși oarecum mai puțin concludente, constatările au fost observate în rândul tinerilor de origine caucaziană în studiul Growing Up Today (6) și în studiul longitudinal Avon al părinților și copiilor (ALSPAC) (7). Recent, studiul Explorarea rezultatelor perinatale în rândul copiilor (EPOCH) a constatat că expunerea la GDM matern a fost asociată cu IMC mai mare, circumferința taliei, atât țesutul adipos visceral, cât și cel subcutanat, și un model mai centralizat de distribuție a grăsimii la vârsta de 6 până la 13 ani. tineret multietnic (8). Mai mult, tinerii expuși la GDM matern în uter au avut o traiectorie medie globală mai mare de creștere a IMC de la 27 de luni la 13 ani (Fig. 1) și o viteză mai mare de creștere a IMC începând cu vârsta de 10 până la 13 ani (9). Important, nu s-au observat diferențe semnificative în traiectoria de creștere între descendenții expuși și neexpuși în copilărie și în copilăria timpurie (Fig. 2). Aceste descoperiri sugerează că efectele pe termen lung ale expunerii GDM in utero nu sunt întotdeauna evidente în copilăria timpurie, ci mai degrabă apar în timpul pubertății, o altă perioadă sensibilă pentru dezvoltarea obezității.

Curbele medii ale IMC pentru tinerii expuși și neexpuși la diabetul matern in utero de la vârsta de 27 de luni până la 13 ani, ajustată pentru sex și rasă/etnie. De la Crume și colab., J Pediatrics 2011 (9), cu permisiunea.

Curbele medii ale IMC pentru tinerii expuși și neexpuși la diabetul matern in utero de la naștere până la vârsta de 26 de luni, ajustate în funcție de sex și rasă/etnie. De la Crume și colab., J Pediatrics 2011 (9), cu permisiunea.

Fereastra pentru programare pare să se extindă în viața postnatală. Primele săptămâni de viață postnatală, un moment în care sugarii alăptați deseori pierd în greutate, iar sugarii hrăniți cu formule tind să se îngrașe, sunt o perioadă crucială pentru determinarea adipozității copilului (10). Pentru descendenții sarcinilor care prezintă un risc ridicat de obezitate viitoare, o dietă timpurie pentru sugari poate reprezenta o oportunitate de a influența consecințele pe termen lung. Studiul EPOCH a demonstrat recent că descendenții care au fost expuși la GDM și care au fost alăptați mai mult de 6 luni au avut măsuri de adipozitate generală și centrală mai mici la vârsta de 6-13 ani decât cei alăptați la 2) decât în ​​rândul fraților care nu au fost expuși la diabetul in uter (30). Într-un alt studiu, prevalența obezității în rândul fraților cu vârste cuprinse între 2 și 18 ani născuți după o intervenție chirurgicală bariatrică maternă a fost cu 52% mai mică decât în ​​rândul fraților cu vârsta potrivită, născuți când mama lor era obeză (31). Deoarece frații discordanți pentru expunerile intrauterine prezintă un risc similar de a moșteni aceleași gene de susceptibilitate și împărtășesc un mediu postnatal similar, astfel de studii oferă dovezi puternice că riscul excesiv de obezitate infantilă și diabetul de tip 2 asociat cu supranutriția fetală reflectă un efect intrauterin specific.

CARE SUNT EFECTELE INTRAUTERINE SPECIFICE?

Mecanismele responsabile de aceste efecte nu sunt clar înțelese, dar reprezintă o zonă de cercetare intensivă, care se întinde de la modele animale la studii epidemiologice și mecaniciste umane și, mai recent, cercetări epigenetice. Deși s-au înregistrat progrese considerabile către o mai bună înțelegere a modului în care operațiile de supraalimentare a fătului, există încă numeroase întrebări și oportunități fără răspuns pentru cercetări viitoare.

Care este rolul combustibililor materni?

Hiperglicemie.

Ipoteza teratogenezei mediată de combustibil a fost propusă mai întâi pentru a explica asocierea dintre hiperglicemia maternă în timpul sarcinii și creșterea excesivă a fătului în curs de dezvoltare. În timp ce glucoza maternă traversează liber placenta către făt, insulina maternă nu. Pancreasul fetal în curs de dezvoltare răspunde la sarcina de glucoză prin producerea de insulină suplimentară, care la rândul său acționează ca un hormon de creștere fetal care promovează creșterea și adipozitatea.

Hiperglicemia maternă, suficient de extremă pentru a fi recunoscută ca GDM, este un factor de risc clar pentru macrosomie. Cu toate acestea, majoritatea sugarilor macrosomici nu se nasc din mame diagnosticate cu GDM. Mai multe studii sugerează că relația dintre glicemie în timpul sarcinii și dimensiunea corpului sugarului este liniară. Într-un studiu efectuat pe 6.854 de femei însărcinate consecutive, depistate pentru GDM, creșterea concentrației de glucoză la screening a fost asociată cu o prevalență mai mare a macrosomiei (32). Într-un amplu studiu comunitar din Mysore, India de Sud, glucoza maternă la post la 30 de săptămâni de gestație a fost asociată pozitiv cu greutatea la naștere a sugarului, indicele ponderal și circumferința capului (33). În studiul multinațional de hiperglicemie și rezultate adverse ale sarcinii (HAPO), a existat o asociere liniară între nivelurile materne de glucoză în timpul sarcinii și macrosomia, peptida C serică și adipozitatea neonatală, fără dovezi ale unui punct de tăiere specific (34), indicând necesitatea pentru a reconsidera criteriile de diagnostic GDM actuale.

Căi potențiale care leagă supranutriția fetală de consecințele pe termen lung la descendenți. Modificat din McMillen, Reproduction 2006 (40), cu permisiunea.

S-a raportat hiperinsulinemie la fetușii expuși la diabet în uter. Nivelurile ridicate de insulină cu lichid amniotic sunt asociate cu obezitate crescută și toleranță redusă la glucoză la copiii expuși unui mediu intrauterin diabetic (5). Hiperinsulinemia fetală este adipogenă la sfârșitul vieții fetale și la începutul copilului și se presupune că crește atât numărul, cât și dimensiunea celulelor grase. Studiile la animale au sugerat, de asemenea, că hiperinsulinemia fetală poate duce la modificări morfologice permanente în nucleii sistemului nervos central care reglementează metabolismul și greutatea corporală. S-a dovedit că displazia permanentă și hipotrofia neuronală pronunțată apar în nucleul hipotalamic ventromedial ca urmare a expunerii la concentrații crescute de insulină în timpul dezvoltării fetale (41). Întreruperea permanentă a structurilor hipotalamice a fost demonstrată la animalele tratate cu insulină periferic sau intrahipotalamic (42). Niciun studiu la om nu a explorat în mod specific aceste mecanisme.

Care este rolul epigeneticii?

Procesele epigenetice controlează funcția genetică fără a schimba secvența ADN. Metilarea ADN-ului, imprimarea genomică și modificările cromatinei care implică modificări ale histonelor H3 și H4 sunt tipuri de modificări ale ADN-ului posttranslational care au ca rezultat niveluri diferențiale de exprimare a genelor fără a modifica secvența ADN. Epigenomul este deosebit de susceptibil la modificări în timpul gestației, deoarece rata de sinteză a ADN-ului este ridicată și modelarea de metilare a ADN necesară pentru dezvoltarea normală a țesuturilor este stabilită în această perioadă.

Modificările epigenetice ca răspuns la supranutriție pot duce la imprimarea metabolică sau la modificări permanente ale genelor implicate în reglarea homeostaziei energetice. Mai multe astfel de gene s-au dovedit a fi reglementate prin metilarea ADN și modificări ale histonelor, inclusiv gene pentru leptină (45), SOCS3 (46) și transportor de glucoză (47). Studiile la animale au caracterizat un fenotip obez la șoareci clonați care nu transmit obezitate descendenților lor prin împerechere naturală, indicând că o modificare epigenetică mai degrabă decât o modificare genetică poate fi responsabilă pentru producerea fenotipului obez. Recent, Bouchard și colab. (48) au constatat că hiperglicemia maternă este corelată cu nivelurile de metilare a ADN-ului genei leptinei placentare. Aceste descoperiri sugerează că mediul intrauterin al femeilor diabetice și obeze poate avea impact asupra epigenomului descendenților și poate sprijini studiile ulterioare în acest domeniu.

DIRECȚII VIITOARE PENTRU CERCETARE

Efectele supranutriției in utero asupra cursului vieții pot fi privite ca un ciclu vicios (Fig. 4) (3,23). Copiii care au fost expuși diabetului matern și/sau obezității în timpul sarcinii prezintă un risc crescut de a deveni obezi și de a dezvolta diabet de tip 2 la vârste mici. Mulți dintre acești descendenți de sex feminin sunt deja obezi și au diabet zaharat sau toleranță anormală la glucoză până ajung la vârsta fertilă, perpetuând astfel ciclul. De-a lungul generațiilor, acest ciclu crește probabil riscul și/sau accelerează apariția obezității și a diabetului de tip 2.

Ciclul vicios al diabetului și obezității.

Cu toate acestea, mediatorii specifici ai acestor efecte pe termen lung și mecanismele probabile prin care acestea funcționează rămân neclare. Sunt necesare studii privind modelele animale relevante cu traducere rapidă prin studii mecaniciste umane pentru a înțelege efectele combustibililor materni și contribuțiile dietei materne și a stării corpului asupra țesuturilor țintă fetale. Odată cu dezvoltarea recentă a analizelor de profilare a metilării cu debit ridicat, analiza metilării ADN-ului poate oferi acum o perspectivă unică asupra rolului epigeneticii ca o legătură mecanică între supranutriția timpurie a vieții și fiziopatologia ulterioară. Viitorul terapiei epigenetice deține un potențial extraordinar nu numai pentru îngrijirea medicală individualizată, ci și pentru strategii de screening, diagnostic și prevenire la nivelul întregii populații.

Rolul mediului postnatal și interacțiunea dintre supranutriția fetală și alte medii obezogene postnatale și/sau perioadele de dezvoltare necesită, de asemenea, studii suplimentare. Studii de cohortă longitudinală începând în timpul gestației și cuprinzând copilăria și adolescența, cum ar fi ALSPAC (7), Project Viva (49), EPOCH (11), o cohortă de naștere recent înființată în Colorado (Healthy Start) și, în special, National Children's Studiul (50) necesar pentru a traduce rapid cunoștințele furnizate de cercetarea de bază și pentru a oferi platforma necesară pentru abordarea unora dintre aceste întrebări cruciale.

În cele din urmă, sunt necesare studii randomizate pentru a determina dacă se pot obține modele îmbunătățite de creștere în greutate pe tot parcursul sarcinii, care ar preveni consecințele asupra descendenților descriși în acest articol. Dacă acest lucru este realizabil, va reduce probabil prevalența obezității și a diabetului de tip 2 în următoarea generație și, prin urmare, va fi benefic atât pentru generațiile viitoare, cât și pentru descendenții imediați.

MULȚUMIRI

Nu au fost raportate potențiale conflicte de interese relevante pentru acest articol.