Metilxantinele facilitează extubarea și reduc apneea și hipoventilația, 108 care prelungește frecvent durata ventilației mecanice sau necesită reintubare.

prezentare

Termeni asociați:

  • Adenozină
  • Apnee
  • Enzimă
  • Proteină
  • Teofilina
  • Cofeină
  • Mutaţie
  • Toxicitate

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Care sunt dovezile terapiei medicamentoase în prevenirea și gestionarea displaziei bronhopulmonare?

Henry L. Halliday MD FRCPE FRCP FRCPCH, Conor P. O'Neill MB BCh BAO MRCPCH, în The Newborn Lung, 2008

Alte medicamente antiinflamatoare

Metilxantinele (aminofilina și cofeina) reduc rezistența căilor respiratorii la sugarii cu BPD și au alte efecte benefice potențiale, cum ar fi stimularea respiratorie și un efect diuretic ușor. Aminofilina poate îmbunătăți, de asemenea, contractilitatea mușchilor respiratori. La fel ca alte medicamente care inhibă fosfodiesterazele, ele pot avea și efecte antiinflamatoare. Îmbunătățirea funcției pulmonare la sugarii cu BPD este aditivă la efectele diureticelor (98, 192). Deși au existat rapoarte de caz care atribuie înțărcarea îmbunătățită a sugarilor de la ventilația mecanică utilizării teofilinei, nu s-au efectuat studii pe termen lung privind eficacitatea metilxantinei în BPD (193). Metilxantinele au, de asemenea, efecte secundare semnificative, cum ar fi refluxul gastroesofagian, care este nedorit la sugarii prematuri cu BPD.

Astm

HAVIVA WELLER M.D., RUSSELL G. CLAYTON Sr. D.O., în Pneumologie Pediatrică, 2005

Metilxantine

Metilxantinele sunt bronhodilatatoare relativ slabe care se administrează sistemic. Acestea au fost utilizate pentru tratamentul exacerbărilor acute, precum și pentru controlul pe termen lung al simptomelor astmului. Cea mai comună metilxantină utilizată pentru tratamentul astmului este teofilina. În plus față de efectele sale broncodilatatoare, s-a demonstrat că teofilina crește impulsul respirator și sensibilitatea la pCO2 din sânge și crește contractilitatea diafragmatică. Aceste efecte din urmă fac din teofilină un medicament util pentru pacienții cu astm care se află în insuficiență respiratorie iminentă.

Datorită absorbției variabile și a profilului mare de efecte secundare, metilxantinele sunt considerate în prezent mai puțin favorabile pentru utilizarea zilnică. În plus, nivelurile medicamentelor trebuie monitorizate pentru a se asigura că se încadrează în domeniul terapeutic, mai ales că metabolismul poate fi afectat de utilizarea simultană a altor medicamente sau infecții virale, iar nivelurile toxice sunt asociate cu efecte secundare grave, cum ar fi convulsiile și cardiaca. aritmii.

MORBIDITATEA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

W. THOMAS BASS MD, ARTHUR E. KOPELMAN MD, în Ventilația asistată a neonatului (Ediția a patra), 2003

Metilxantine

Metilxantinele sunt o clasă de medicamente utilizate practic la toți sugarii prematuri cu VLBW, în ciuda lipsei de studii care să demonstreze siguranța și eficacitatea pe termen lung. Bauer și colab. 154 au raportat creșterea consumului de oxigen și scăderea creșterii în greutate la sugarii care primesc cofeină. Efectele potențiale ale acestor descoperiri asupra dezvoltării creierului sunt neclare. Cu toate acestea, un sprijin nutrițional crescut ar putea fi indicat la sugarii care primesc cofeină. O preocupare și mai mare este un studiu pe animale care arată că metilxantinele pot agrava leziunile cerebrale în urma unui eveniment hipoxico-ischemic. 155 Se desfășoară un amplu studiu prospectiv pentru a studia siguranța consumului de cofeină la sugarii prematuri.

Nootropics, alimente funcționale și modele dietetice pentru prevenirea declinului cognitiv

Francesco Bonetti,. Giovanni Zuliani, în Nutriție și alimente funcționale pentru o îmbătrânire sănătoasă, 2017

Metilxantine

Teofilina și cafeina

ACȚIUNI FARMACOLOGICE

Metilxantinele au o serie de acțiuni farmacologice care le conferă valoare terapeutică. Relaxează mușchii netezi, inclusiv cei ai bronhiilor, esofagului și sfincterului gastroesofagian. Sunt stimulatori ai sistemului nervos central (SNC) care pot reduce oboseala și pot îmbunătăți concentrația. Dependența fiziologică poate apărea cu această acțiune: abstinența acută de la cofeină este asociată cu stare de rău, dureri de cap, labilitate emoțională și depresie. Alte acțiuni ale SNC includ stimularea centrului respirator al SNC, producând tahicardie. Efectele cardiovasculare includ rezistența vasculară periferică redusă cu cronotropie și inotropie cardiacă crescute. Funcția musculară îmbunătățită poate îmbunătăți performanțele de curse și poate îmbunătăți dinamica pulmonară. Dovezile indică faptul că teofilina este un inhibitor puternic al producției de eritropoietină renală. 19 Metilxantinele sunt, de asemenea, diuretice.

Farmacologia căilor respiratorii

David R. Ball, Barry E. McGuire, în Benumof și Hagberg's Airway Management, 2013

3 metilxantine

MX-urile sunt un grup de inhibitori ai fosfodiesterazei. Acestea includ cofeina, prezentă în cafea, și teofilina și teobromina, prezente în ceai. Extractele au fost utilizate istoric pentru tratamentul tulburărilor respiratorii. În 1886, Henry Hyde Salter, medic de familie din Londra, a raportat că consumul de cafea tare pe stomacul gol i-a ușurat astmul. 179 Solubilitatea MX-urilor este scăzută și este îmbunătățită prin formarea de complexe cu alți compuși; de exemplu, aminofilina este un complex de teofilină și etilendiamină. Înainte de adoptarea pe scară largă a terapiei BA, administrarea IV a unui MX solubil era tratamentul standard de primă linie pentru astmul sever. 104 Sunt disponibile alte preparate, cum ar fi sărurile teofilinei (de exemplu, oxitrifilina) și derivații modificați covalent (de exemplu, difilina).

și farmacodinamică

MX-urile au mecanisme multiple de acțiune, iar efectele importanței clinice rămân controversate. 180.181 Inițial, se credea că acționează ca inhibitori ai fosfodiesterazei. Fosfodiesterazele sunt un grup de enzime, dintre care o acțiune este inactivarea AMPc, al doilea mesager pentru activarea adrenoceptorilor. O astfel de inhibare crește AMPc intracelular, îmbunătățind astfel activitatea adrenoceptorului și rezultând bronhodilatarea. 182

Izozimele 3 și 4 ale fosfodiesterazei sunt implicate 104, dar concentrațiile medicamentelor necesare pentru a demonstra acest efect in vitro pot depăși cele prezente la niveluri terapeutice in vivo. 183 Mai mult, nu toți inhibitorii fosfodiesterazei sunt eficienți în astm, iar relaxarea indusă de teofilină a mușchiului neted al căilor respiratorii in vitro are loc fără modificări ale nivelurilor de AMPc intracelular. 184,185 Alte mecanisme demonstrabile în preparatele de laborator, inclusiv antagonismul adenozinei și stimularea eliberării endogene de catecolamină, nu par a fi semnificative pentru acțiunea clinică a teofilinei. Cea mai frecventă 186,187

Unele dintre acțiunile terapeutice ale MX-urilor pot rezulta din alte efecte decât relaxarea musculaturii netede. Aceste medicamente pot îmbunătăți clearance-ul mucociliar, stimula impulsul ventilator, 184 și pot crește contractilitatea diafragmei, 188189 acțiuni care pot fi benefice la pacienții cu boli reactive ale căilor respiratorii. MX-urile au, de asemenea, efecte cardiovasculare semnificative, inclusiv efecte cronotrope și inotrope pozitive directe asupra inimii, reduceri ale preîncărcării și postîncărcării și diureză, care pot fi benefice la pacienții cu boli cardiovasculare.

Există dovezi crescute care să susțină rolurile antiinflamatorii și imunomodulatoare pentru MX în astm. 190.191 Teofilina crește activitatea și numărul de celule T supresoare și reduce activitatea multor celule inflamatorii implicate în astm. 192.193 Mai recent, sa demonstrat că MX-urile stimulează histona deacetilaza. Acțiunea acestei enzime nucleare are ca rezultat expunerea redusă a elementelor ADN la transcripție, ceea ce poate face ca genele inflamatorii să fie mai puțin active, efect care este sinergic cu GC. 194

Deoarece MX-urile au multiple acțiuni sistemice, efectele secundare sunt frecvente, implicând în principal SNC și sistemul cardiovascular. 195 de efecte ale SNC includ stimulare, insomnie și tremor, ducând la convulsii la niveluri plasmatice toxice (considerate a fi> 20 µg/ml). Pentru sistemul cardiovascular, nivelurile toxice pot produce aritmii ventriculare și atriale. Pe lângă inhibarea fosfodiesterazei, activarea receptorului adenozinei poate fi importantă. 104 Pot apărea, de asemenea, tulburări gastro-intestinale, de la disconfort epigastric la greață și vărsături.

b Farmacocinetica

Există multe formulări MX. Majoritatea variază mai degrabă prepararea fizică a teofilinei decât modificarea chimică a acesteia. Mai multe forme de teofilină anhidră sunt disponibile în preparatele microcristaline pentru a spori absorbția rapidă și fiabilă. Formele cu eliberare susținută sunt, de asemenea, populare în prezent, oferind confort de dozare și (probabil) o mai mică fluctuație a nivelului sanguin. Pentru administrarea IV, aminofilina (conținând 85% teofilină anhidră în greutate) este utilizată datorită solubilității sale apoase mai mari.

Toate MX-urile sunt eliminate în principal prin metabolismul hepatic. Clearance-ul plasmatic variază foarte mult chiar și la subiecții sănătoși, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare variind de la aproximativ 3 ore la copii până la 8 ore la adulți. 196 Grupul enzimatic al citocromului hepatic P450 (în special CYP 1A2) elimină MX. Activitatea acestor enzime poate fi îmbunătățită, de exemplu prin fumat și prin terapia concomitentă cu carbamazepină sau rifampicină, ducând la un clearance mai mare. În schimb, enzimele pot fi inhibate de medicamente precum cimetidina și ciproxina, rezultând o biodisponibilitate mai mare a MX. Stările de boală precum ficatul sau insuficiența cardiacă modifică clearance-ul. Modificările imprevizibile ale clearance-ului pot duce la toxicitate la pacienții cu afecțiuni critice, astfel încât măsurarea nivelului plasmatic este importantă.

Indiferent de preparatul ales, concentrațiile plasmatice ale teofilinei trebuie monitorizate pentru a se asigura că nivelurile sunt în domeniul terapeutic (5 până la 20 µg/mL). Pentru copiii care primesc mai puțin de 10 mg/kg/zi, monitorizarea nu este considerată necesară. 46

c Utility

Cu alte progrese terapeutice în tratamentul farmaceutic al astmului, unii au pus sub semnul întrebării rolul continuu al MX în gestionarea căilor respiratorii reactive. Cu toate acestea, MX-urile au încă o serie de roluri terapeutice și pot deveni din nou mai populare, odată cu recunoașterea crescută a proprietăților imunomodulatoare și antiinflamatorii ale acestor medicamente. 198-200

În prezent, există trei indicații principale pentru utilizarea MX. În primul rând, pentru grupul relativ mic de pacienți care nu sunt capabili să gestioneze terapiile cu inhalatoare, MX-urile pot fi utilizate ca terapie primară de control. 46

În al doilea rând, MX-urile au utilitate ca terapie de control suplimentară la IGC, 201-203, deși efectul terapeutic este de obicei mai mic decât cel obținut prin adăugarea de BA cu acțiune îndelungată la IGC. 204,205 Atunci când sunt utilizate în mod corespunzător, aceste medicamente rămân sigure și eficiente pentru tratamentul cronic al astmului bronșic și la unii pacienți cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC). 206 Cu suport clinic eficient și monitorizarea plasmatică a medicamentelor, incidentele adverse sunt rare. Un studiu efectuat pe 36.000 de pacienți care au primit 225.000 de rețete pe parcursul a 9 ani a raportat că incidența internării în spital rezultată din toxicitatea MX a fost mai mică de 1 la 1000 de ani-pacient. 207

În al treilea rând, pentru pacienții cu exacerbare severă a astmului a căror gestionare este problematică, poate fi luată în considerare terapia suplimentară cu aminofilină IV. Acest lucru nu este recomandat în general pentru toți pacienții, iar răspunsul la tratament în această situație este descris ca fiind rar. 47.146 Doza inițială de încărcare este de 5 mg/kg, administrată timp de 30 de minute pentru a minimiza toxicitatea. Aceasta este urmată de o perfuzie de 0,5 până la 0,7 mg/kg/oră, care asigură niveluri terapeutice la majoritatea pacienților. Este posibil ca această doză de încărcare și rata să fie crescută la fumători sau scăzută la pacienții grav bolnavi și la cei cu boli hepatice sau insuficiență cardiacă congestivă. Toate recomandările privind dozele sunt ghiduri, iar pacienții trebuie monitorizați cu concentrații plasmatice de teofilină (zilnic pentru pacienții de urgență). 47

ANALIZA ALIMENTARĂ ȘI NUTRITIONALĂ Cafea, cacao și ceai *

Cromatografia în strat subțire

Analiza metilxantinelor prin TLC are avantajele unui randament ridicat al probei și a unui cost redus. Dezavantajul major al metodologiei TLC este natura sa necantitativă. Separarea se realizează prin cromatografie pe plăci de silicagel, folosind o varietate de amestecuri de solvenți organici ca solvenți de eluare. Unele amestecuri tipice de solvenți sunt: ​​cloroform - metanol (9: 1; v/v); benzen-acetonă (3: 7; v/v); cloroform - tetraclorură de carbon - metanol (8: 5: 1; v/v/v); cloroform - etanol - acid formic (88: 10: 2; v/v/v). Separarea metilxantinelor s-a realizat, de asemenea, folosind cromatografia pe hârtie sau cu placa de celuloză folosind un amestec butanol - acid clorhidric - apă (100: 11: 28; v/v/v).

Strategii pentru prevenirea episoadelor apneice la sugarii prematuri: stimulatorii respiratori merită riscul?

Dirk Bassler MD MSc, Barbara Schmidt MS MSc, în The Newborn Lung, 2008

Metilxantine

Metilxantinele sunt inhibitori nespecifici ai doi dintre cei patru receptori cunoscuți ai adenozinei (28). Adenozina este un nucleozid de purină care este produs în mod natural în țesuturile umane, inclusiv în creier. Adenozina este implicată în reglarea somnului și a excitării, susceptibilitatea la convulsii și analgezie (28). Concentrațiile extracelulare de adenozină cresc în creier atunci când cererea de energie depășește aprovizionarea cu energie și celulele creierului riscă să moară. Hipoxia și ischemia sunt printre situațiile care provoacă un astfel de dezechilibru între sinteza ATP și descompunerea ATP (28). Adenozina încetinește lucrurile pentru a păstra energia prețioasă. Numeroase experimente pe animale sugerează că acesta este un mecanism important pentru a proteja creierul de leziuni permanente (28, 29).

Thurston și colab. au fost primii care au avertizat clinicienii cu privire la posibilele riscuri ale terapiei cu metilxantină pentru apneea prematură. Acești investigatori au expus șoarecii înțărcați în perechi de colegi de gunoi la o atmosferă de azot. Un membru din fiecare pereche a fost pretratat cu aminofilină. Zece din cele 16 controale netratate au supraviețuit acestei insulte anoxice, dar toate cele 16 animale tratate cu metilxantină au murit (30). Copiii foarte prematuri se confruntă frecvent cu bradicardii și desaturări, atât în ​​afara (31, 32), cât și pe ventilator (33, 34). Blocarea receptorilor de adenozină din creier cu metilxantine este dăunătoare în timpul acestor episoade de hipoxie și ischemie? Doar un studiu controlat randomizat suficient de mare, cu urmărire pe termen lung, va putea răspunde în mod concludent la această întrebare.

Mai multe studii observaționale mici nu au reușit să detecteze efectele adverse ale metilxantinelor asupra creșterii sau asupra dezvoltării cognitive, neurologice și oftalmologice (15, 35-38). Cu toate acestea, două rapoarte din Australia au ridicat mai multe îngrijorări. Bucătărie și colab. au urmat peste 400 de copii care au supraviețuit cu greutate foarte mică la naștere, care s-au născut între 1977 și 1982 până la vârsta de 2 ani. Acești autori au descoperit că administrarea teofilinei a fost semnificativ asociată cu un risc crescut de paralizie cerebrală (39). Davis și colab. a raportat statutul la 14 ani pentru 130 de copii din cohorta inițială inițială a Kitchen și colab. Din nou, teofilina a fost asociată semnificativ cu un risc crescut de paralizie cerebrală. Cu toate acestea, copiii care au primit teofilină au obținut scoruri psihologice mai mari (40).

Astm și boală pulmonară obstructivă cronică

Derek G. Waller BSc (HONS), DM, MBBS (HONS), FRCP, Anthony P. Sampson MA, dr., FHEA, FBPhS, în farmacologie medicală și terapie (a cincea ediție), 2018

Mecanismul de acțiune și efecte

Metilxantinele sunt un grup de substanțe naturale care se găsesc în cafea, ceai, ciocolată și produsele alimentare conexe. Teofilina naturală (1,3-dimetilxantină) și derivatul său ester aminofilină sunt singurii compuși în uz clinic. Sunt chimic similare cu cofeina. Metilxantinele au vasodilatatoare, acțiuni antiinflamatorii și imunomodulatoare. Efectele potențiale ale metilxantinelor sunt numeroase, controversate și de o importanță nesigură.

Antagonismul receptorilor de adenozină poate fi relevant pentru unele dintre efectele clinice ale metilxantinelor (vezi și secțiunea despre adenozină din capitolul 8). Adenozina eliberează histamină și leucotriene din mastocite, ceea ce duce la constricția căilor respiratorii hiperresponsive la persoanele cu astm. Teofilina este un antagonist puternic la receptorii adenozinei A1, A2 și A3 (vezi capitolul 1) și poate reduce bronhoconstricția prin acest mecanism. Antagonismul receptorilor de adenozină este responsabil pentru stimularea sistemului nervos central (SNC), care îmbunătățește performanța mentală și vigilența, are efecte inotrope și cronotrope pozitive asupra inimii, iar în rinichi reduce reabsorbția tubulară a Na +, ceea ce duce la natriureză și diureză.

Activarea histonei deacetilaze (HDAC; vezi secțiunea despre corticosteroizi mai târziu în acest capitol): acetilarea histonelor de bază, care fac parte din structura cromatinei, activează transcrierea genelor, în timp ce deacetilarea lor suprimă transcrierea genelor, inclusiv transcrierea genelor proinflamatorii. Teofilina la concentrații scăzute activează HDAC în extracte nucleare, indicând o acțiune independentă de adenozină și de alți receptori de suprafață și, de asemenea, crește activitatea HDAC în biopsiile bronșice de la persoanele cu astm. Efectele antiinflamatorii ale teofilinei apar la concentrații plasmatice ale medicamentului similare cu cele care produc beneficii clinice. Acțiunea teofilinei asupra HDAC poate potența efectele antiinflamatorii ale corticosteroizilor (vezi Capitolul 44).

S-a raportat o contractilitate diafragmatică crescută și oboseală redusă la concentrații plasmatice mai mici de teofilină decât cele necesare bronhodilatației. Acest lucru poate îmbunătăți ventilația pulmonară.

Noi dezvoltări în prezentarea, patogeneza, epidemiologia și prevenirea displaziei bronhopulmonare

Ilene R.S. Sosenko MD, Eduardo Bancalari MD și The Newborn Lung, 2008

M ETILXANTHINES

Pentoxifilina este, de asemenea, un inhibitor al metilxantinei și fosfodiesterazei, care pare să inhibe mai multe procese care duc la leziuni pulmonare hiperoxice, inclusiv influențarea enzimelor antioxidante pulmonare, a factorilor de creștere, a inflamației, a coagulării și a edemului. Lucrările recente efectuate la animale experimentale au arătat că pentoxifilina îmbunătățește supraviețuirea în hiperoxie, induce un răspuns enzimatic protector antioxidant pulmonar, reduce depunerea de fibrină și inversează reglarea descendentă a VEGF (127-129). Deși aceste descoperiri la animalele experimentale par promițătoare, rolul potențial pe care l-ar putea juca pentoxifilina în scăderea riscului de BPD va necesita testarea la sugarii prematuri umani.

Publicații recomandate:

  • Cufăr
  • Despre ScienceDirect
  • Acces de la distanță
  • Cărucior de cumpărături
  • Face publicitate
  • Contact și asistență
  • Termeni si conditii
  • Politica de Confidențialitate

Folosim cookie-uri pentru a ne oferi și îmbunătăți serviciile și pentru a adapta conținutul și reclamele. Continuând sunteți de acord cu utilizarea cookie-urilor .