Roluri Curarea datelor, analiza formală, investigație, validare, vizualizare

structurală

Departamentul de chimie al afilierii, Universitatea de Stat din Louisiana, Baton Rouge, Louisiana, Statele Unite ale Americii

Roluri Arhivarea datelor, analiză formală, investigație, vizualizare

Departamentul de Științe Biologice de Afiliere, Universitatea de Stat din Louisiana, Baton Rouge, Louisiana, Statele Unite ale Americii

Roluri Analiza formală, Investigație, Metodologie, Administrarea proiectelor, Resurse, Supraveghere

Departamentul de Științe Biologice de Afiliere, Universitatea de Stat din Louisiana, Baton Rouge, Louisiana, Statele Unite ale Americii

Conceptualizare roluri, analiză formală, administrare proiect, resurse, supraveghere, scriere - schiță originală, scriere - revizuire și editare

Departamentul de chimie al afilierii, Universitatea de Stat din Louisiana, Baton Rouge, Louisiana, Statele Unite ale Americii

Roluri Analiza formală, Metodologie, Administrarea proiectului, Resurse, Supraveghere, Scriere - schiță originală, Scriere - revizuire și editare

Departamentul de chimie al afilierii, Universitatea de Stat din Louisiana, Baton Rouge, Louisiana, Statele Unite ale Americii

  • Abigael C. Songok,
  • Pradip Panta,
  • William T. Doerrler,
  • Megan A. Macnaughtan,
  • Carol M. Taylor

Cifre

Abstract

Peptidele care prezintă activități enzimatice sau hormonale sunt factori de reglare și medicamente terapeutice de dorit din cauza specificității lor ridicate și a efectelor secundare minime. Din păcate, aceste medicamente sunt susceptibile la degradarea enzimatică, ducând la eliminarea rapidă a acestora și necesitând astfel o dozare frecventă. Formele modificate structural ale unor medicamente peptidice au demonstrat o farmacocinetică îmbunătățită, îmbunătățind biodisponibilitatea lor orală. Aici, discutăm o nouă abordare glicomimetică pentru a modifica reziduurile de lizină din peptide. Într-un sistem model, ε-amina Ts-Lys-OMe a fost alchilată reductiv cu un derivat de glucoză pentru a da o piperidină dihidroxilată în locul aminei. O modificare similară a fost aplicată H-KPV-NH2, o tripeptidă derivată din hormonul de stimulare a α-melanocitelor (α-MSH) raportat că are proprietăți antimicrobiene și antiinflamatorii. Testele antimicrobiene, într-o varietate de condiții, nu au arătat activitate pentru Ac-KPV-NH2 sau analogii α- sau ε-glicoalchilați. Cu toate acestea, peptidele glicoalchilate au prezentat stabilitate față de enzimele proteolitice.

Citare: Songok AC, Panta P, Doerrler WT, Macnaughtan MA, Taylor CM (2018) Modificare structurală a tripeptidei KPV prin „glicoalchilare” reductivă a reziduului de lizină. PLoS ONE 13 (6): e0199686. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0199686

Editor: Israel Silman, Institutul de Știință Weizmann, ISRAEL

Primit: 7 decembrie 2017; Admis: 12 iunie 2018; Publicat: 28 iunie 2018

Disponibilitatea datelor: Toate datele relevante se află în hârtie și în fișierele sale de informații de suport, cu excepția detaliilor pentru determinarea cristalografică cu raze X a compusului 2 care este disponibil la CCDC cu numărul de depunere 1825648.

Finanțarea: Autorii nu au primit fonduri specifice pentru această lucrare.

Interese concurente: Autorii au declarat că nu există interese concurente.

Introducere

Peptidele antimicrobiene acționează prin întreruperea membranei, inițiată de interacțiuni electrostatice și legături de hidrogen. Afinitatea preferențială a acestor peptide pentru membranele microbiene (de obicei încărcate negativ) mai degrabă decât membranele mamiferelor (neutre) este atribuită naturii lor cationice. Giuliani și colab. au analizat în detaliu mecanismele de întrerupere propuse, incluzând mecanismele de tip butoi, toroidal, canal agregat și covor [3]. Charnley și colab. a constatat că reziduul de lizină cationică din Ac-KPdV-NH2 nu este esențial pentru activitatea antimicrobiană [19]. Înlocuirea lizinei cu alanină în secvență (Ac-APdV-NH2) nu a afectat activitatea astfel încât a fost propusă o secvență generală Ac-XPdV-NH2 sau Ac-XPV-NH2. Prin urmare, nu se așteaptă ca modificarea H-KPV-NH2 la reziduul de lizină să interfereze cu activitatea antimicrobiană a moleculei și poate fi utilizată pentru a spori solubilitatea și proprietățile amfipatice ale peptidei.

Aici redefinim utilizarea termenului „glicoalchilare”, ilustrat generic în Fig. 1A ca modificare a grupării ε-amino a lizinei. Schlimme și colab. a introdus termenul pentru N-glicozilarea imidelor acidului dicarbonic mono- și biciclic folosind riboză [20]. Imida glicozilată [de exemplu, compus 1, Fig. 1B] a fost la rândul său folosit ca agent glicoalchilant pentru lizină printr-o reacție de deschidere a inelului. În această lucrare, gruparea α- sau ε-amino a unui reziduu de lizină este glicoalchilată cu un derivat de α-D-glucofuranoză pentru a încorpora azotul într-un inel diol piperidinic, de exemplu, compus 2 și Fig. 1C.