Termeni asociați:

  • Leptina
  • Neuropeptida Y
  • Receptorul leptinei
  • Gene imbricate
  • Fenotip
  • Dieta lipidică
  • Rezistenta la insulina
  • Mouse Db/Db

Descărcați în format PDF

obob

Despre această pagină

Modele animale de boală renală

3.2.6 Șoareci BTBR ob/ob

Neuropeptide, factori trofici și alte substanțe care asigură protecție morfofuncțională și metabolică în modele experimentale de retinopatie diabetică

3.2.5 șoareci ob/ob

Neurobiologia calendarului circadian

Rianne van der Spek,. Andries Kalsbeek, în progres în cercetarea creierului, 2012

șoareci ob/ob

șoarecii ob/ob prezintă o mutație în gena leptinei, făcând leptina incapabilă să se lege de receptorii săi. Drept urmare, acești șoareci devin sever obezi, cu hiperfagie, hiperglicemie, hiperinsulinemie, niveluri ridicate de corticosteroizi, hipotiroidism, dislipidemie, scăderea temperaturii corporale, termogeneză defectă și infertilitate datorată hipogonadismului hipogonadotrop. Schimbările comportamentale, metabolice și neuroendocrine largi și severe la aceste animale reprezintă răspunsul clasic la foamete conceput pentru a proteja viabilitatea și toate pot fi remediate prin administrarea de leptină (Arble și colab., 2010; Robinson și colab., 2000).

Gena leptinei mutate la șoarecii ob/ob are ca rezultat tulburarea somnului și atenuează activitatea locomotorie diurnă și generală. Cu toate acestea, rapoartele sunt indecise cu privire la efectul mutației asupra modelului zi/noapte al consumului de alimente (Ando și colab., 2011; Laposky și colab., 2006). Ritmurile zilnice de expresie a ARNm ale genelor de ceas din SCN nu sunt afectate; totuși, ritmurile zilnice ale acestor gene au fost în mod substanțial amortizate în ficat și eWAT la șoareci ob/ob (Ando și colab., 2011). Injecțiile zilnice de leptină au îmbunătățit modest, dar semnificativ, ritmurile de expresie a ARNm ale subseturilor de gene de ceas din ficat și eWAT, așa cum au făcut nivelurile de activitate în timpul fazei întunecate. În prezent, nu este clar dacă creșterea activității nocturne este o condiție prealabilă pentru ritmurile îmbunătățite în ficatul și genele ceasului eWAT.

Rolul termogenezei țesutului adipos maro în echilibrul energetic

9.3.1.1 Mouse-ul ob/ob

O refractaritate a ob/ob mouse BAT la acțiunea NE ar fi de așteptat să conducă la DIT defect. Acest lucru pare într-adevăr să fie cazul, deoarece starea termogenică a BAT este scăzută la aceste animale hiperfagice, chiar și la temperaturi de mediu destul de ridicate (Himms-Hagen și Desautels, 1978; Hogan și Himms-Hagen, 1980) și eficiența lor metabolică. rămâne oarecum mai mare decât cea a șoarecilor slabi chiar și la termoneutralitate (Thurlby și Trayhurn, 1979; Vander Tuig și colab., 1980).

Acizi nitro-grași electrofili: mediatori de semnalizare metabolici și inflamatori derivați de oxid nitric și nitriți

Bruce A. Freeman,. Andres Trostchansky, în Oxid nitric (ediția a treia), 2017

Obezitate și diabet

Șoarecii diabetici ob/ob sunt obezi și sunt sever rezistenți la insulină. Tiazolidinedionele (TZD), cum ar fi rosiglitazona, exercită efecte antihiperglicemice mediate de PPAR-γ la șoareci ob/ob, dar prezintă efecte secundare adverse, cum ar fi creșterea accelerată în greutate. Acțiunile agoniste PPAR-y parțiale ale NO2-OA au fost testate in vivo pentru activitate antihiperglicemiantă. NO2-OA, administrat timp de 4 săptămâni printr-o mini-pompă osmotică, a normalizat semnificativ nivelurile de glucoză din sânge într-o măsură comparabilă cu cele induse de rosiglitazonă [40]. Nivelurile crescute de insulină plasmatică, un semn distinctiv al diabetului de tip II, au fost, de asemenea, semnificativ reduse de NO2-OA. În special, acest studiu a arătat o sensibilitate îmbunătățită la insulină atunci când glucoza a fost administrată oral la șoareci tratați cu NO2-OA. Scăderea nivelului de insulină și glucoză a NO2-OA a fost atinsă fără a induce efecte secundare adverse, cum ar fi creșterea în greutate indusă de TZD [40]. În plus, administrarea de nitroalchenă la șobolanii obezi Zucker a scăzut semnificativ greutatea corporală, cu scăderi asociate ale trigliceridelor plasmatice și ale produselor de peroxidare a lipidelor și creșteri ale lipoproteinelor antiinflamatorii de înaltă densitate, atenuând rezistența totală la insulină [150] .

Insuficienta cardiaca

Modele de diabet de tip 2

Șoarecele ob/ob are o mutație în gena leptinei, rezultând un deficit de leptină și, ca urmare a acestei mutații, șoarecii ob/ob au apetit crescut și dezvoltă obezitate severă. Până la vârsta de 4 săptămâni, acești șoareci sunt moderat obezi și prezintă niveluri ridicate de insulină, care progresează în obezitate severă și diabet de tip 2 până la vârsta de 15 săptămâni. Interesant este că șoarecii ob/ob dezvoltă hipertrofie cardiacă și disfuncție diastolică cu o afectare ușoară a funcției sistolice. În ciuda acestui fapt, șoarecele ob/ob s-a dovedit a fi un model valoros în studiul efectelor timpurii ale obezității și diabetului asupra inimii și imită multe dintre modificările metabolice observate la om. Într-adevăr, șoarecii ob/ob prezintă depozite cu conținut ridicat de grăsimi în inimă, rate crescute de utilizare a grăsimilor și o reducere simultană a utilizării glucozei, rezistența la insulină a mușchiului inimii, producția redusă de energie mitocondrială și afectarea manipulării cardiace Ca 2 + (care este necesară unei contracții cardiace adecvate). O problemă importantă cu privire la acest model este că deficiența de leptină poate exercita, de asemenea, efecte negative asupra funcției cardiace, independent de rezistența la insulină și de diabet.

Un alt model de șoarece utilizat în studiul cardiomiopatiei diabetice este șoarecele db/db, care are un defect în receptorul leptinei. Acest defect are ca rezultat un fenotip de obezitate și diabet de tip 2, datorită eșecului leptinei de a-și exercita efectele în creier pentru a regla apetitul, greutatea corporală și cheltuielile de energie. Acești șoareci dezvoltă obezitate severă și diabet de tip 2 între 4 și 8 săptămâni și prezintă o afectare modestă a funcției sistolice și diastolice până la vârsta de 12 săptămâni. Disfuncția cardiacă mai pronunțată la șoarecii db/db comparativ cu șoarecii ob/ob se poate datora apariției mai timpurii și creșterii mai mari a glicemiei la șoarecii db/db.

Pentru a evita factorul potențial complicat al acțiunii afectate a leptinei sau a deficitului de leptină, multe studii au fugit să folosească diete bogate în grăsimi sau bogate în grăsimi și bogate în zaharoză (dieta occidentală) pentru a produce modele animale obezitate indusă de dietă și diabet. Cu toate acestea, creșterea glicemiei și a rezistenței la insulină nu este la fel de dramatică ca cea observată la șoareci ob/ob sau db/db, iar disfuncția cardiacă nu este observată până la 20 de săptămâni de dietă bogată în grăsimi. Interesant este faptul că studiile obezității induse de dietă la unele tulpini de șoareci arată că rezistența la insulină în mușchiul inimii și modificările utilizării substratului miocardic (utilizarea crescută a grăsimilor și utilizarea redusă a glucozei) apar foarte devreme în dezvoltarea cardiomiopatiei diabetice și preced dezvoltarea ambelor. afectarea toleranței la glucoză a întregului corp și disfuncție contractilă cardiacă. Prin urmare, modelele obezității induse de dietă sunt utile în studiul modificărilor timpurii care apar în timpul obezității, care pot duce apoi la disfuncții cardiace.

Studii mai noi pe rozătoare modificate genetic au vizat căi sau proteine ​​specifice în încercările de a reproduce aspecte specifice ale dezvoltării cardiomiopatiei diabetice. Aceste modele sunt utile pentru a investiga efectul anomaliilor specifice asupra funcției cardiace și pentru a clarifica în continuare mecanismele moleculare de bază. Deoarece se consideră că modificările metabolismului cardiac la inima diabetică contribuie la dezvoltarea funcției cardiace afectate, au fost generate mai multe modele care imită aceste anomalii metabolice cardiace. Șoarecii modificați genetic care prezintă o creștere a absorbției de acizi grași, stocarea și/sau utilizarea acidului gras, scăderea utilizării glucozei sau reducerea manipulării Ca 2 + în inimă dezvoltă LVH și disfuncție cardiacă similară cu cea observată în cardiomiopatia diabetică. În special, aceste modele de șoarece au arătat că acumularea de grăsime în mușchiul inimii și efectele toxice rezultate ale acestei grăsimi pot juca un rol important în dezvoltarea cardiomiopatiei diabetice. Numeroasele modele animale descrise anterior pentru obezitate și diabet permit disecția mecanismelor moleculare implicate în această boală.

Nutriția șoarecelui de laborator

Merel Ritskes-Hoitinga,. Lars Friis Mikkelsen, în Șoricelul de laborator (ediția a doua), 2012

Șoarecele diabetic obez (Lep ob/Lep ob sau ob/ob)

Șoarecele diabetic obez (ob/ob) este un model excelent pentru studiul obezității și diabetului, deoarece are o durată de viață mai lungă și simptome clinice mai puțin severe decât șoarecele diabetic (db/db). Modelul spontan obez a fost inițial dezvoltat de Laboratorul Jackson în 1949 printr-o mutație spontană, doar homozigotii fiind obezi, atingând o greutate corporală maximă de 60-70 g la o vârstă de 7-8 luni, iar heterozigoții și tipurile sălbatice fiind slabe, ajungând la greutatea lor normală de 30-40 g la vârsta de 3-4 luni. Infertilitatea datorată ovarelor atrofice și uterului este caracteristică pentru femelele ob/ob [97], în timp ce masculii ob/ob se vor reproduce ocazional.

Șoarecii diabetici obezi (ob/ob) sunt caracterizați de obezitate marcată datorită aportului de alimente mult crescut la 2-3 săptămâni după înțărcare. Hiperfagia este însoțită de o eficiență crescută a utilizării energiei, rata lipogenezei în ficat și țesutul adipos fiind mai mult decât dublată și depunerea grăsimii atât intraperitoneale cât și subcutanate fiind crescută [98]. Mai mult, se observă o hiperglicemie tranzitorie și o concentrație semnificativ crescută de insulină plasmatică asociată cu o creștere a numărului și dimensiunii celulelor beta ale insulelor Langerhans [99]. Secreția de glucagon este de asemenea crescută și această hiperfuncție a celulelor alfa din pancreasul șoarecilor obezi ar putea fi implicată în patogeneza sindromului obez-hiperglicemic [100] .

Modele animale de patologie moleculară

1 rpm Mouse

Cu toate acestea, modelele de deficit de leptină sunt limitate în ceea ce privește gradul de fibroză și sunt cele mai potrivite pentru studiile de steatohepatită cu fibroză minimă. Acest lucru se datorează în parte faptului că deficitul de leptină suprimă monocitele, activarea celulelor T și celulele Natural Killer, afectând astfel atât sistemul imunitar înnăscut, cât și cel adaptiv. În timp ce acest lucru favorizează un mediu proinflamator, acesta este deplasat spre antifibrotic Th-1. În plus, leptina are efecte antifibrotice care împiedică exprimarea genelor dependente de TGFβ inclusiv procolagen de tip 1. 73-75 Aceste efecte pot fi depășite prin administrarea de leptină sau de norepinefrină care activează direct celulele stelate hepatice și se deplasează către un răspuns profibrotic Th-2 cu niveluri crescute de IL-4, IL-10 și TGFβ. 76,77

Adrenocorticotropină

Oulu Wang, Joseph A. Majzoub, în ​​The Pituitary (Ediția a treia), 2011

Rezistența la leptină

La șoarecii ob/ob cu deficit de leptină, administrarea de leptină a redus aportul de alimente și a salvat greutatea corporală [127]. Leptina a fost inițial considerată o descoperire în tratamentul obezității. Cu toate acestea, obezitatea cauzată de o dietă bogată în grăsimi nu a fost sensibilă la leptină la om sau la modelele animale, iar o dietă bogată în grăsimi în sine a determinat creșterea semnificativă a nivelurilor de leptină circulante. Majoritatea formelor de obezitate nu răspund la aceste niveluri ridicate de leptină, care a fost denumită „rezistență la leptină”. Mecanismul prin care se dezvoltă rezistența la leptină este neclar. Un mecanism presupus este că leptina nu mai este capabilă să traverseze bariera hematoencefalică. Nivelurile de leptină periferică la pacienții obezi au fost de peste trei ori mai mari decât la martorii slabi, dar nivelurile de leptină la nivel central, măsurate prin lichidul cefalorahidian (LCR), au fost cu doar 30% mai mari la subiecții obezi [128] .

Controlul central al masei osoase

Transcrieri reglementate de cocaină și amfetamină

Fenotipul crescut al masei osoase la șoarecii ob/ob se datorează scăderii activității SNS. Creșterea resorbției osoase a fost considerată inițial ca urmare a hipogonadismului. Cu toate acestea, șoarecii Adrb2 -/- gonadectomizați, care ar trebui să recapituleze fenotipul osos al șoarecilor ob/ob, au resorbția osoasă scăzută, ceea ce sugerează că SNS nu este singurul mediator al acțiunii leptinei în resorbția osoasă. O schimbare caracteristică la șoarecii ob/ob este o reducere a expresiei CART [30]. CART este o neuropeptidă exprimată pe larg în sistemul nervos central, inclusiv ARH unde este coexprimată cu Pomc și în organele periferice, cum ar fi pancreasul și glanda suprarenală [78], dar nu este exprimată în os. Infuziile ICV de TARC scad aportul de alimente, în timp ce antiserurile împotriva TARC măresc aportul de alimente [78]. Expresia CART este aproape nedetectabilă la șoarecii ob/ob, iar infuziile de leptină ICV în șoareci ob/ob îi redau expresia. Astfel, CART este o neuropeptidă care se află în aval de semnalizarea leptinei, deși șoarecii Cart -/- au poftă de mâncare normală [78] .

Șoarecii Cart -/- demonstrează un fenotip de masă osoasă redusă datorită creșterii resorbției osoase și a numărului de osteoclaste, în timp ce formarea osoasă este neschimbată [30], indicând faptul că CART reglează resorbția osoasă in vivo. Scăderea expresiei Cart la șoareci ob/ob explică creșterea lor în resorbția osoasă. În plus, șoarecii Cart -/- își pierd masa osoasă într-o măsură mai mare decât șoarecii de tip sălbatic ca răspuns la perfuzia cu leptină ICV, indicând în plus că CART este implicată în resorbția osoasă dependentă de leptină in vivo.

CART nu este exprimat în os, pre-osteoclastele Cart -/- se diferențiază în mod normal în osteoclaste la stimularea cu RANKL și M-CSF, iar tratamentul CART al osteoclastelor nu afectează diferențierea acestora; astfel, CART nu acționează direct asupra osteoclastelor pentru a regla resorbția osoasă. În schimb, în ​​Cart -/- oase, expresia Rankl este crescută, ceea ce indică faptul că CART reglează resorbția osoasă prin osteoblaste (Fig. 3.2).

Interesant este faptul că infuziile ICV sau livrarea virală de CART în hipotalamus nu salvează fenotipul de resorbție osoasă al șoarecilor Cart -/-; în schimb, supraexpresia Cart în os, ceea ce duce la o creștere a concentrațiilor serice de CART, crește masa osoasă la șoarecii de tip sălbatic și la șoarecii Cart -/-, indicând faptul că CART reglează remodelarea osoasă ca hormon (Fig. 3.2) [79]. Având în vedere că TARC nu afectează osteoclastogeneza atunci când este adăugat în cultură, TARC trebuie să regleze remodelarea osoasă în mod indirect prin alte organe decât osul printr-un mecanism neidentificat. În plus, observația că polimorfismele CART afectează masa osoasă la femeile aflate în postmenopauză sugerează că CART reglează remodelarea oaselor la alte specii [80]. Cu toate acestea, identificarea receptorului CART nu a fost încă realizată.