Abstract

OBIECTIV Osteopontina (OPN) este o proteină multifuncțională sugerată a fi un jucător în boala arterială a pacienților cu diabet de tip 2. Cu toate acestea, rolul său pentru complicații la pacienții cu diabet de tip 1 (T1D) este necunoscut. Prin urmare, am investigat asocierile dintre OPN și complicațiile vasculare diabetice și mortalitatea de toate cauzele la pacienții cu T1D.

este

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII OPN seric a fost măsurat la 2.145 adulți cu T1D fără boală renală în stadiu final (ESRD; dializă sau transplant) ca parte a studiului finlandez de nefropatie diabetică (FinnDiane). Datele privind starea renală, bolile cardiovasculare (BCV) și mortalitatea de toate cauzele în timpul urmăririi au fost verificate din fișele medicale, din registrele de externare a spitalului și, respectiv, din Registrul național al decesului finlandez. Timpul mediu de urmărire a fost de 10,5 ani (interval intercuartil 8,9-11,8) ani.

REZULTATE OPN seric a fost mai mare la momentul inițial la pacienții care au dezvoltat un incident de microalbuminurie (16,0 ± 0,9 față de 14,1 ± 0,2 µg/L; P = 0,04), a progresat la ESRD (28,3 ± 1,7 față de 15,4 ± 0,2 µg/L; P 2 Datele longitudinale au fost analizate cu curbele de supraviețuire Kaplan-Meier cu teste log-rank. Factorii de risc pentru progresia complicațiilor diabetului au fost evaluați utilizând regresia de supraviețuire proporțională a riscului Cox, care arată rezultatele ca raporturi de risc cu IC 95%. ajustat pentru factorii asociați cu concentrațiile serice de OPN, precum și pentru alți factori asociați în mod independent cu evenimentele studiate utilizând opțiunea condițională inversă multivariată. Valoarea P pentru includerea variabilelor clinice în modele a fost 0,05 și cea pentru îndepărtare a fost 0,10. s-au calculat covariabile în scorul de risc Framingham (18). OPN și hs-CRP au fost comparate în continuare utilizând o analiză a curbei caracteristicii de funcționare a receptorului (ROC) pentru a evalua Beneficiul utilizării OPN singur sau pe lângă hs-CRP, ca predictor clinic pentru evenimentele CVD.

Îmbunătățirea reclasificării nete (NRI) și îmbunătățirea integrată a discriminării (IDI) au fost utilizate pentru a evalua îmbunătățirea discriminării între modele. NRI este diferența în procentul care se deplasează în sus și în jos straturile de risc în rândul subiecților de caz față de subiecții de control după adăugarea unui nou biomarker la un model cunoscut. În mod ideal, probabilitățile prezise ar crește cu o categorie pentru subiecții de caz și în jos cu o categorie pentru subiecții de control. IDI este diferența în pante Yates între modelul inițial și modelul inițial plus OPN, unde Yates sau panta de discriminare este diferența medie în probabilitățile prezise între subiecții de caz și subiecții de control. Diferența de pante este o măsură de îmbunătățire a modelului. IDI și NRI sunt prezentate ca procente și ar trebui interpretate ca o creștere a diferenței în probabilitățile medii prevăzute între subiecții de caz și subiecții de control atunci când OPN a fost adăugat la model (19).

În ceea ce privește prevenirea BCV, punctele limită de 5%, 10% și 20% au fost propuse ca relevante pentru luarea deciziilor clinice (20,21). Aceleași puncte limită au fost utilizate atât pentru punctele finale cardiovasculare, cât și pentru cele renale. De asemenea, a fost efectuată o analiză a riscurilor concurente Fine și Grey, incluzând aceleași covariabile ca și în analiza de regresie Cox anterioară, dar și pentru evenimentele concurente de deces pre-ESRD și ESRD, precum și de deces pre-CVD și evenimente CVD incidente, ca descris anterior. Software-ul Stata 11 (2009) (StataCorp LP, College Station, TX) a fost utilizat pentru analiza discriminării și analiza riscurilor concurente (22).

Rezultate

Caracteristici de bază

OPN seric a fost măsurat la 2.145 pacienți (52% bărbați) cu T1D fără ESRD. Caracteristicile pacientului în funcție de quartile inițiale ale OPN sunt raportate în Tabelul 1. Pe scurt, vârsta medie a acestei cohorte a fost de 37,4 ± 0,3 ani, iar durata mediană a diabetului a fost de 20,1 (IQR 11,7-29,0) ani. Presiunea arterială sistolică medie a acestora a fost de 133 ± 1 mmHg, tensiunea arterială diastolică (DBP) a fost de 80 ± 1 mmHg, eGFR a fost de 89 ± 1 mL/min pe 1,73 m 2 și A1C a fost de 8,5 ± 0,1% (69 ± 1 mmol/mol ). La momentul inițial, 1.395 pacienți aveau RA normală, 330 aveau microalbuminurie și 420 aveau macroalbuminurie. În total, 135 de pacienți au avut un eveniment de BCV și 687 de pacienți au avut retinopatie diabetică care necesită tratament cu laser la momentul inițial.

Caracteristicile pacientului în funcție de quartile de bază (gama) de ser OPN

Concentrațiile serice de OPN au fost mai mari la pacienții cu macroalbuminurie (24,1 ± 0,9 vs. 14,3 ± 0,2 µg/L; P Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

Analiza de regresie Cox pentru valoarea predictivă a OPN seric pentru microalbuminuria incidentă sau progresia la macroalbuminurie sau ESRD

OPN și evenimente CVD incidente la pacienții cu T1D

Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier cu teste log-rank pentru un prim eveniment CVD (n = 191) după quartile concentrațiilor serice de OPN. Log-rank P Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

Analiza de regresie Cox pentru valoarea predictivă a OPN pentru un prim CVD vreodată

În analiza unui posibil beneficiu al utilizării OPN pe hs-CRP pentru predicția unui eveniment CVD incident în timpul urmăririi, incluzând ambii markeri în același model, nu a existat nicio valoare predictivă suplimentară (Tabelul suplimentar 2 și Fig suplimentar 1). Cu toate acestea, după analiza beneficiului predictiv adăugat pentru predicția BCV cu indicii de reclasificare (NRI și IDI), OPN a îmbunătățit modelul 3 chiar și după adăugarea hs-CRP la factorii de risc Framingham (Tabelele 2 și 3 suplimentare).

OPN a rămas un predictor independent al evenimentelor CVD într-o analiză de risc concurentă, considerând moartea pre-CVD și evenimentul CVD incident ca evenimente concurente (datele nu sunt prezentate).

OPN și CAD incident la pacienții cu T1D

În timpul unei mediane de 11,4 (IQR 10,3-12,1) ani de urmărire, 109 pacienți au prezentat un eveniment CAD incident. OPN seric a fost crescut la momentul inițial la pacienții care au avut un eveniment incident CAD la urmărire comparativ cu cei care nu au (17,5 ± 1,2 față de 14,5 ± 0,2 µg/L; P = 0,001). OPN seric nu a fost asociat independent cu CAD incident la urmărire după corectarea covariabilelor asociate într-o analiză de regresie Cox multivariată (Tabelul suplimentar 4). OPN nu a oferit niciun beneficiu predictiv pentru CAD comparativ cu modelele anterioare ale factorilor de risc atunci când a fost analizat prin analiza curbei ROC sau indicii de reclasificare (Fig. 1 suplimentară și Tabelele 2 și 3 suplimentare).

OPN și accident vascular cerebral incident la pacienții cu T1D

Șaizeci și doi de pacienți au suferit un accident vascular cerebral incident (ischemic sau hemoragic) în timpul unei mediane de 10,7 ani (IQR 7,8-12,0) ani de urmărire. Nivelurile serice de OPN la momentul inițial au fost mai mari la pacienții care au avut un accident vascular cerebral incident (20,5 ± 1,8 față de 15,9 ± 0,3 µg/L; P = 0,001). După ajustarea pentru factorii asociați cu concentrațiile serice de OPN, precum și pentru alți factori asociați independent cu accident vascular cerebral la momentul inițial, OPN a rămas asociat cu accident vascular cerebral într-o analiză de regresie Cox multivariată (Tabelul suplimentar 4). OPN nu a îmbunătățit modelele factorului de risc pentru predicția accidentului vascular cerebral evaluat prin analiza curbei ROC sau indicii de reclasificare (Fig. 1 suplimentară și Tabelele 2 și 3 suplimentare).

OPN și PVD incident la pacienții cu T1D

În ansamblu, 20 de pacienți au suferit o procedură de revascularizare a piciorului sau o amputare (orice cauză) ca primul eveniment cardiovascular în timpul urmăririi (10,8 [8,2-12,0] ani). Concentrațiile serice de OPN la momentul inițial au fost mai mari la pacienții cărora li s-a supus o procedură incidentă de revascularizare a piciorului sau amputare (35,2 ± 9,7 față de 15,9 ± 0,2 µg/L; P = 0,001). Mai mult, serul OPN a prezis independent un eveniment PVD într-o analiză Cox multivariată (Tabelul suplimentar 4). Cu toate acestea, OPN nu a adăugat niciun beneficiu predictiv la modelele noastre anterioare evaluate prin analiza curbei ROC sau indicii de reclasificare (Fig. 1 suplimentară și Tabelele 2 și 3 suplimentare).

OPN și mortalitatea totală la pacienții cu T1D

Curbele de supraviețuire Kaplan-Meier cu teste log-rank pentru deces (n = 202) pe quartile concentrațiilor serice de OPN. Log-rank P Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

Analiza de regresie Cox pentru valoarea predictivă a OPN pentru mortalitatea din toate cauzele

În evaluarea unui posibil beneficiu al utilizării OPN în plus față de hs-CRP pentru predicția decesului în timpul urmăririi, nu a existat o valoare predictivă suplimentară care să includă ambii markeri în același model (Fig. 1 suplimentară și Tabelul 2 suplimentar). Cu toate acestea, când s-au folosit indicii de reclasificare IDI și NRI pentru a evalua beneficiul predictiv adăugat al OPN în comparație cu modelele reale, OPN a îmbunătățit semnificativ modelul 3 chiar și după adăugarea CRP la model (Tabelul suplimentar 3).

Concluzii

În acest studiu observațional prospectiv, care a inclus 2.145 de pacienți cu T1D, concentrațiile serice de OPN au prezis microalbuminuria incidentă, un prim eveniment CVD și mortalitatea de toate cauzele după controlul factorilor de risc tradiționali pentru evenimente ulterioare în modele multivariate.

Deși concentrațiile serice de OPN au fost corelate cu boala vasculară diabetică in vitro (8), datele clinice care arată asocierea dintre OPN și complicațiile vasculare tardive la pacienții cu diabet sunt rare. În T2D, OPN a fost legat de retinopatia diabetică la 19 pacienți (9), deși rezultatele nu au fost reproduse într-un studiu mai amplu cu 229 de pacienți (10). Cu toate acestea, în studiul realizat de Yamaguchi și colab. (10), plasmă, dar nu și urină OPN corelată cu progresia nefropatiei diabetice. În studiul nostru, OPN seric a prezis în mod independent dezvoltarea bolii renale incipiente la pacienții cu T1D.

În studiul actual, serul OPN a fost, de asemenea, un predictor independent al evenimentelor BCV la pacienții cu T1D. Constatările sunt în concordanță cu rezultatele anterioare care demonstrează OPN pentru a prezice viitoarele evenimente CVD la pacienții cu CAD (11). Cu toate acestea, profilul factorului de risc pentru evenimentele CVD diferă în T1D de cel din populația generală. Hiperglicemia cronică și în special bolile renale sunt factori de risc puternici pentru morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară la acest grup de pacienți (13). Cu toate acestea, rezultatele studiului nostru au fost independente de starea nefropatiei diabetice și de funcția renală la momentul inițial, indicând faptul că asocierea nu a fost determinată în totalitate de boala renală. Mărimea populației studiate ne-a permis să analizăm separat rolul predictiv al OPN pentru diferite evenimente CVD. Nu s-au observat diferențe vizibile între evenimente, sugerând că OPN este posibil implicat într-o afectare mai generalizată a sistemului cardiovascular.

Am arătat anterior că boala cronică de rinichi prezice puternic mortalitatea de toate cauzele la pacienții cu T1D (13). Cele mai multe decese din acest studiu au fost asociate cu BCV legată de bolile renale. Cu toate acestea, deoarece concentrația serică a OPN a fost un predictor independent al mortalității prin toate cauzele, acest biomarker poate avea o valoare clinică pentru stratificarea viitoare a riscului la pacienții cu T1D. Mai mult, o întrebare interesantă este dacă blocarea OPN ar încetini dezvoltarea complicațiilor vasculare diabetice și, în cele din urmă, ar reduce decesul prematur la pacienții cu T1D.

OPN este o proteină multifuncțională implicată într-o serie de condiții fiziologice și patologice (1) și este extrem de exprimată în mai multe boli inflamatorii cronice, cum ar fi ateroscleroza (23). Celulele musculare netede vasculare, celulele endoteliale și macrofagele exprimă OPN în leziunile aterosclerotice (24). În special, OPN a fost, de asemenea, legat de inflamația cronică legată de obezitate și rezistența la insulină, care poate fi un jucător mecanicist (6).

De asemenea, am analizat valoarea predictivă a OPN după adăugarea hs-CRP la modelele de regresie Cox și am observat că rezultatele nu s-au modificat. Rezultatele utilizării analizei curbei ROC pentru a evalua valoarea predictivă a OPN singur sau peste hs-CRP au sugerat că OPN nu se adaugă la predicția riscului dincolo de hs-CRP. Cu toate acestea, când s-au calculat indicii de reclasificare, OPN a îmbunătățit predicția evenimentelor CVD și a mortalității prin toate cauzele în modelul construit din factorii de risc Framingham chiar și atunci când s-a adăugat hs-CRP la model. Această observație sugerează că OPN îmbunătățește predicția rezultatelor grave în comparație cu modelele tradiționale.

Căutarea biomarkerilor suplimentari ca predictori pentru evenimentele CVD a fost intensă. Peptida natriuretică cerebrală (de tip b) (BNP) și troponinele cardiace sunt markeri de risc cardiac studiați cu atenție. BNP este un hormon peptidic secretat în principal din ventriculii inimii ca răspuns la întinderea cardiomiocitelor. BNP are multe efecte sistemice și s-a demonstrat că acest biomarker prezice BCV în diferite populații de pacienți, precum și în populația generală (25-27). În special, sa sugerat că BNP este un marker precoce al bolii miocardice la pacienții tineri cu T1D (28). Troponinele cardiace T și I, la rândul lor, sunt componente ale cardiomiocitelor și markeri ischemici stabiliți ai necrozei miocardice la pacienții cu sindroame coronariene acute (29). O creștere mică a troponinelor este asociată cu un risc crescut al unui rezultat advers la pacienții cu CAD acută (30). Mai mult, chiar și la bărbații liberi de BCV, concentrațiile crescute de troponină au fost asociate cu creșterea mortalității (31). O întrebare interesantă pentru studiile viitoare este dacă OPN, acționând în principal prin diferite mecanisme, se adaugă la predicția evenimentelor CVD după includerea acestor markeri de risc bine stabiliți.

Pentru a rezuma, prevenirea nefropatiei diabetice și a complicațiilor cardiovasculare la pacienții cu T1D se bazează pe controlul multiplilor factori de risc. Deoarece diabetul conferă un risc ridicat, fiecare pacient ar trebui să-și controleze A1C, tensiunea arterială, lipidele, greutatea corporală, să evite hipoglicemia și să renunțe la fumat. Cu toate acestea, chiar și pacienții cu un control strict al factorilor de risc suferă de complicații și sunt necesari markeri de risc precoce pentru identificarea pacienților cu risc. Observațiile noastre sugerează că un astfel de biomarker ar putea fi OPN, care nu numai că poate reflecta gradul de disfuncție vasculară, ci și prezice boala vasculară. Recunoaștem, totuși, că sunt necesare studii suplimentare pentru a demonstra beneficiul clinic al OPN pentru stratificarea riscului.

Informații despre articol

Mulțumiri. Anna Sandelin, Jaana Tuomikangas, Tuula Soppela, Maikki Parkkonen și Anna-Reetta Salonen (Centrul de cercetare Folkhälsan), împreună cu Kirsten Nyborg Rasmussen și Karen Mathiassen (Laboratorul de cercetare medicală, Departamentul de medicină clinică, Universitatea Aarhus), sunt recunoscute pentru excelența lor asistență tehnică.

Finanțarea. Acest studiu a fost susținut de subvenții de la Fundația de cercetare Folkhälsan, Academia Finlandei (134379), Fondurile de cercetare a spitalului central al Universității Helsinki (EVO), Fundația Wilhelm și Else Stockmann, Fundația Waldemar von Frenckell, Fundația Liv och Hälsa, Fundația finlandeză Societatea Medicală (Finska Läkaresällskapet), Fundația pentru Cercetarea Diabetului, Fundația Nylands Nation, Fundația Paulo, Fundația Paavo Nurmi, Fundația Medicală Finlandeză și Fundația Biomedicum Helsinki.