Departamentul de Chirurgie, Școala de Științe Clinice, Monash Health, Clayton, Australia (Z.S.Y.L.).

tromboza

Corespondență cu Alicia N. Lyle, dr., Divizia de Cardiologie, Școala de Medicină a Universității Emory, 101 Woodruff Cir, WMB 319D, Atlanta, GA 30322, Email

De la Divizia de Cardiologie, Departamentul de Medicină, Școala de Medicină a Universității Emory, Atlanta, GA (A.N.L.)

Abstract

Repere

OPN (osteopontin) este un predictor puternic al rezultatelor la pacienții cu boală valvulară aortică calcifică și patologii vasculare ischemice, inclusiv accident vascular cerebral, infarct miocardic și boala arterelor periferice.

Dovezile stabilesc în mod clar că OPN este un factor determinant al funcțiilor celulare care au impact asupra proceselor fiziologice și fiziopatologice în mediul vascular, inclusiv supraviețuirea celulelor, aderența, migrația și proliferarea.

Oamenii exprimă mai multe izoforme OPN, care au funcții biologice distincte, și este necesară o investigație suplimentară pentru a determina ce izoforme OPN sunt exprimate în cadrul bolii vasculare și ce rol joacă fiecare izoformă în progresia bolii vasculare.

Vă rugăm să consultați https://www.ahajournals.org/atvb/atvb-focus pentru toate articolele publicate în această serie.

Structura și funcția osteopontinei

Osteopontina a fost descrisă pentru prima dată în 1985 de Franzén și Heinegård și colab. 22 ca 1 din 2 sialoproteine ​​derivate din matricea osoasă bovină. Osteopontina a fost identificată anterior ca SPP1 (fosfoproteina secretată 1), BSP-1 (sialoproteina osoasă 1) și Eta-1 (activarea precoce a limfocitelor T-1). Această pluralitate de nume reflectă gama de funcții atribuite OPN. Ca proteină matricelulară, OPN diferă de proteinele structurale ale matricei extracelulare, cum ar fi colagenul, prin faptul că nu are un rol structural primar. 23 Proteinele matricelulare funcționează, totuși, ca modulatori ai interacțiunilor celulă-matrice, adesea realizate prin legarea la receptorii celulă-suprafață, factori de creștere, proteaze și proteine ​​matrice structurale, făcându-le componente importante ale mediului extracelular al matricei. 24 Într-adevăr, proteinele matricelulare precum OPN sunt adesea induse în timpul remodelării și reparării țesuturilor, precum și în stările de boală. 23 Membrii originali ai familiei de proteine ​​matricelulare au inclus SPARC (proteină acidă secretată și bogată în cisteină), TSP-1 (trombospondină 1) și tenascină-C și s-a extins pentru a include proteine ​​CCN (Cyr61, CCN2, CCN3) și OPN. 23

Domenii de legare a receptorilor de osteopontină

OPN conține mai multe domenii funcționale care permit legarea receptorilor pentru a promova diferite funcții biologice și includ: (1) Domeniul de legare Arg-Gly-Asp (RGD) care permite interacțiunea cu receptorii integrinei incluzând: αvβ1, αvβ3, αvβ5, αvβ6, α5β1, 25 (2) Domeniul SVVYGLR care interacționează cu α9β1, α4β1 și α4β, (3) domeniul ELVTDFTDLPAT raportat că se leagă la α4β1, 26 (4) domeniu de legare a calciului (aa 216-228) și (5) domeniu de legare a heparinei. Mai mult, sa demonstrat că OPN interacționează cu mai multe variante de îmbinare a receptorului acidului hialuronic, cunoscut sub numele de CD44, prin intermediul domeniului C-terminal care leagă calciu, inclusiv CD44v3 și CD44v6-7. Katagiri și colab. 27 au sugerat că mai multe domenii de legare CD44 sunt prezente în regiunile N- și C-terminale ale OPN. Același studiu a propus un potențial complex între variantele CD44 și receptorii integrinei, deoarece legarea variantelor CD44 la OPN a fost inhibată de anticorpii anti-β1. 27 OPN a fost în primul rând descris ca o proteină secretată; cu toate acestea, o formă intracelulară de OPN, făcută posibilă de un codon de pornire alternativ non-AUG care omite peptida de secreție N-terminală, 28 a fost raportată la rozătoare și se localizează la membrana celulară unde se leagă de CD44 pentru a regla migrația celulară. 29.30

Modificări post-traducătoare ale osteopontinei

OPN este o proteină complexă care este bogată în acid aspartic, conține întinderi lungi de secvențe încărcate negativ care leagă calciu și poate fi scindată de trombină și MMP (metaloproteinaze matrice). OPN este supus numeroaselor modificări post-translaționale (PTM), inclusiv fosforilarea serinei/treoninei, glicozilării și sulfatării tirozinei, care cresc greutatea moleculară monomerică de la ≈35 kDa prevăzută la 41 până la 75 kDa. 31 O formă polimerică de OPN cu o masă> 200 kDa poate fi de asemenea generată la transglutaminarea proteinelor. 32 Important, s-a arătat că multe dintre aceste PTM reglează și modifică funcția OPN.

Fosforilarea
Glicozilarea

Exonul 6 al OPN uman conține 5 situsuri de O-glicozilare. 31,33 Glicozilarea influențează structura de pliere, clivajul proteolitic și, ulterior, proprietățile funcționale ale OPN. 39 Într-adevăr, ștergerea mai multor situri de O-glicozilare în OPN afectează activitatea de adeziune celulară și starea de fosforilare. 40.41 În mod similar, celulele canceroase pulmonare care au exprimat în mod stabil un mutant OPN lipsit de 3 situsuri de O-glicozilare prezintă o reducere a creșterii și migrației celulare. 42 Din cunoștințele noastre, N-glicozilarea a fost raportată până acum numai la șobolanul și osul uman OPN 43.44 și nu au fost găsite oligozaharide aparente legate de N în laptele uman OPN, sugerând că această formă de glicozilare poate fi specifică țesutului. 33

Transglutaminare
Clivaj
Izoforme de osteopontină

Figura. Structura domeniului primar isoform OPN (osteopontin). Fiecare bloc corespunde unui exon (numerotat). OPNa este lungime completă (top; 314 aa), OPNb nu are exonul 5mijloc; 300 aa), iar OPNc nu are exonul 4 (fund; 287 aa). Se includ secvențe de aminoacizi extinse ale exonilor 4 și 5, absenți în OPNc și, respectiv, în OPNb, iar resturile de glutamină (Q) care sunt potențiale situri pentru transglutaminare sunt indicate în albastru. De asemenea, sunt indicate caracteristicile structurale OPN și siturile de clivaj prezente în fiecare exon. Numerele corespunzătoare de aminoacizi enumerate sunt pentru izoforma OPNa (cu Met ca aa 1). MMP indică metaloproteinaza matricială; și RGD, arg-gly-asp.

Osteopontin în fiziologie vasculară și fiziopatologie

Osteopontin în ischemie acută și cronică

Inflamația este o componentă centrală a numeroaselor boli și poate promova deteriorarea țesuturilor și poate inhiba vindecarea dacă nu este rezolvată; cu toate acestea, este de asemenea bine înțeles că supresia imunitară poate limita regenerarea tisulară cu succes și recuperarea homeostaziei. Osteopontina este o proteină secretată, care este foarte bine reglată în ambele ischemii acute și cronice și funcționează, în parte, ca citokină inflamatorie care poate promova recrutarea mai multor tipuri de celule inflamatorii și, astfel, poate modula răspunsul inflamator. În această secțiune, vom discuta OPN și principiul Goldilocks folosind neovascularizația mediată de ischemie ca model, deoarece expresia OPN este reglată în sus ca răspuns la ischemie în accident vascular cerebral, infarct miocardic 14,15, 16,17 și boală a arterelor periferice. 19.20

Osteopontin în ateroscleroză și hiperplazie neointimală

Osteopontina în calcificarea vasculară

Osteopontin în hipertensiune

Implicații și concluzii clinice

Recent s-au înregistrat progrese substanțiale în ceea ce privește înțelegerea funcțiilor biologice ale OPN în mai multe patologii ale bolii vasculare. S-au identificat sursele celulare ale OPN, ceea ce a dus la descoperirea multora dintre funcțiile sale importante de tip celular și tisular. Dovezile prezentate în această revizuire sugerează că rolul OPN în bolile vasculare poate urma principiul Goldilocks, cu un OPN prea puțin care împiedică leziunile țesuturilor și răspunsurile de vindecare a rănilor, în timp ce prea mult OPN duce la remodelare vasculară dăunătoare. De asemenea, avem nevoie de o mai bună înțelegere a modului în care tipurile de celule vasculare specifice diferă, modifică post-translațional OPN și dacă și modul în care aceste modificări variază în funcție de starea bolii. Lucrări suplimentare sunt, de asemenea, necesare pentru a determina mecanismele moleculare care stau la baza funcțiilor biologice specifice isoformei OPN. Dezvoltarea viitoare a animalelor transgenice umanizate și a instrumentelor specifice izoformei ar trebui să faciliteze în mare măsură această lucrare și va contribui la înțelegerea rolurilor fiziologice și fiziopatologice ale acestor variante de îmbinare OPN nou definite.