Marcați/Căutați această postare

Maria Cristina Conti Bellocchi, Pietro Campagnola, Luca Frulloni

pancreapedia

Versiune de intrare:

Citare:

Dimensiune atașament
Pancreatita acută indusă de medicamente 158,81 KB

1. Introducere

Pancreatita acută (AP) este o boală eterogenă care variază de la o formă clinică ușoară la forme mai severe asociate cu morbiditate și mortalitate ridicate (78). Un diagnostic corect al AP trebuie făcut în decurs de 48 de ore de la internare. Înțelegerea etiologiei și evaluarea severității sunt esențiale, deoarece pot afecta gestionarea acută a bolii (8).

Cea mai frecventă etiologie pentru AP sunt calculii biliari și abuzul de alcool. Alte cauze includ leziuni iatrogene (adică post-ERCP), tulburări metabolice și autoimune, tulburări moștenite, neoplazie (chiar neoplazie mucoasă papilară intraductală - IPMN), anomalii anatomice, infecții, ischemie, traume și medicamente (87). Investigații suplimentare după recuperarea după episodul acut sunt recomandate la pacienții cu un episod de AP clasificat ca idiopatic (68).

Medicamentele pot fi considerate o cauză potențială a bolii la pacienții care iau medicamente care au fost asociate cu AP.

Pancreatita indusă de droguri (DIP) este presupusă a fi o entitate relativ rară, iar incidența sa este raportată între 0,1 și 2% din cazurile de AP (62). Cu toate acestea, incidența adevărată a DIP este încă necunoscută, deoarece puține dovezi au fost obținute din studiile clinice, iar cele mai multe incidențe au fost documentate ca rapoarte de caz (62) limitate în general de absența sau inadecvarea criteriilor de diagnostic pentru AP, eșecul excluderii etiologii ale AP și lipsa unui test de re-provocare.

Principala problemă în identificarea DIP este absența unei definiții clare și larg acceptate a bolii. Diagnosticul DIP este dificil de stabilit, deoarece este rar însoțit de dovezi clinice sau de laborator ale unei reacții medicamentoase, iar proporția mare de pacienți internați pentru AP iau deja un medicament. Prin urmare, criteriile pentru diagnosticarea DIP ar trebui să includă dovezile privind consumul de medicament la scurt timp înainte de AP, un risc crescut de AP la pacienții care iau medicamentul, corelația directă între creșterea riscului și doză, prezența unui mecanism biologic plauzibil, dovezi în studiile clinice care de droguri și un test de re-provocare. Cu toate acestea, ne lipsește o definiție pentru fiecare dintre aceste criterii de diagnostic potențiale pentru DIP (adică timpul scurs între consumul de droguri și AP).

Cinci sute douăzeci și cinci de medicamente diferite suspectate de a provoca pancreatită acută sunt raportate în baza de date a Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) (61). Majoritatea datelor provin din rapoarte de caz, serii de cazuri sau rezumate ale acestora. În plus, cauzalitatea pentru multe dintre aceste medicamente rămâne evazivă și doar pentru aproximativ treizeci din aceste 525 de săpături a fost stabilită o cauzalitate certă (61). O altă problemă metodologică este evaluarea altei cauze potențiale a AP. Unele definiții exclud prezența altor etiologii ale AP, litiaza biliară primară și abuzul de alcool. Cu toate acestea, prezența altor cauze ale AP nu exclude DIP, dar cu siguranță scade probabilitatea DIP.

Testul de re-provocare în aceleași condiții ca în primul episod de suspiciune de DIP este probabil cel mai bun criteriu de diagnostic, dar utilizarea sa în practica clinică este limitată în special la pacienții cu un atac sever de pancreatită. Consecința este o scădere dramatică a numărului de medicamente arătate pentru a induce pancreatita utilizând testul re-provocării. Cu toate acestea, acest test nu poate fi considerat un criteriu definitiv pentru diagnostic, întrucât oprirea și repornirea unui medicament cu recurență a pancreatitei poate fi o coincidență și nu o demonstrație a cauzei și efectului. Acesta este probabil motivul pentru care Tenner, într-o recenzie recentă, a ridicat întrebarea despre existența reală a DIP (82).

O consecință a tuturor acestor probleme pentru definiția SEC este clasificarea sa. Au fost propuse multe clasificări. În revizuirea critică mai recentă (62, 84), a fost utilizat un sistem de clasificare a rapoartelor de caz publicate pe baza nivelului de dovezi. Au fost evaluate un număr mai mare de rapoarte de caz și/sau o latență consistentă între rapoartele pentru un anumit medicament. Badalov și colab. (7) a creat o nouă clasificare a DIP bazată pe caracteristicile rapoartelor de caz și prezența sau absența unui test de re-provocare. Cu toate acestea, o clasificare în asocierea definită, probabilă și posibilă între medicamente și pancreatită este cea mai preferată (43, 61) (Tabelul 1), pe baza evaluării testului rechallenge/dechallenge, secvenței temporale, excluderii altor cauze ale pancreatitei. Un instrument util pentru stabilirea asocierii unui medicament cu pancreatită ar putea fi Scorul Naranjo (58) (Masa 2).

O listă a medicamentelor clasificate în definitive și probabile este listată pe Tabelul 3 (61).

2. Droguri mai frecvent asociate cu AP

Azatioprina și 6-Mercaptopurina

Din 1980, azatioprina (AZA) și metabolitul său 6-mercaptopurină (6-MP) au fost raportate că pot induce pancreatită (33). Incidența este raportată între 1% și 6% dintre persoanele expuse. Un studiu danez (24) demonstrează o creștere de 7 până la 8 ori a riscului de a dezvolta AP, comparând vreodată cu cei care nu iau niciodată. În ciuda dimensiunii mari a eșantionului studiului, a sistemului de îngrijire a sănătății organizat uniform și a utilizării controalelor adecvate ale populației, limita studiului a fost înregistrarea incompletă a factorilor de confuzie (factori de risc, adică alcool sau calculi biliari), a inclus o asociere potențială între boala intestinului (IBD) și pancreatita autoimună (25). Într-adevăr, rapoartele de caz anterioare au sugerat că IBD este asociată cu o responsabilitate de a dezvolta pancreatită, în special pentru boala Crohn, din cauza mecanismelor patogene comune, a circulației entero-hepatice diminuate a acizilor biliari la pacienții cu afectare ileală sau care au suferit rezecție chirurgicală ileală) 25 ), factori mecanici în localizările duodenale ale bolii (papila disfuncției lui Oddi și coexistența terapiei cu alte medicamente implicate în DIP cum ar fi mesalamina, glucocorticoizii sau metronidazolul (35).

Mecanismul modului în care azatioprina cauzează pancreatita nu este bine elucidat și dezvoltarea pancreatitei nu pare să fie legată de doză (36). Prin urmare, poate fi clasificat mai bine ca alergic sau idiosincratic. Deși unii autori au sugerat utilitatea heterozigozității tiopurinei metiltransferazei (TPMT) și a activității enzimatice ca teste predictive pentru dezvoltarea evenimentelor adverse legate de azatioprină, rolul în prezicerea pancreatitei acute nu a fost încă studiat (34). Chiar dacă unii autori au comunicat că MP ar putea fi utilizat în condiții de siguranță după un episod de AP indus de AZA (1), majoritatea autorilor sunt de acord că este probabilă o reacție încrucișată după re-expunerea medicamentului înrudit.


* Scorul total este suma tuturor scorurilor din subcategorie. Relația este clasificată ca definită dacă scorul este mai mare de 8, probabil dacă scorul este de la 5 la 8, posibil dacă scorul este de la 1 la 4 și dubios dacă scorul este 0.

Inhibitori ACE

Inhibitorii ECA sunt una dintre cele mai frecvent prescrise clase de medicamente, deoarece sunt utilizați în hipertensiune, insuficiență cardiacă și proteinurie (32). Primul caz raportat de pancreatită indusă de inhibitori ai ECA a fost observat cu enalapril (15, 31, 54). Au fost publicate și alte rapoarte de caz de pancreatită indusă de lisinopril (13, 28, 42, 53), captopril (38), ramipril (41) și perindopril (27).

Într-un studiu caz-control, utilizarea unui inhibitor ECA a fost asociată cu un risc crescut de pancreatită acută, cu un raport de cote de 1,5. Riscul a crescut cu doze zilnice mai mari și a fost cel mai mare în primele 6 luni de tratament (22).

Se crede că pancreatita asociată cu inhibitori ai ECA reflectă angioedemul localizat al glandei, legat probabil de o creștere a bradikininei secundară degradării sale scăzute. Receptorii angiotensinei II reglează secreția pancreatică și microcirculația, iar aceste efecte pot contribui la patogeneza pancreatitei induse de inhibitori ai ECA (73). Cu toate acestea, inhibitorii ECA, în special captoprilul, au demonstrat un rol important în atenuarea permeabilității vasculare la șobolanii experimentali cu pancreatită acută severă, reducând expresia metaloproteinazei matriciale 9. Nu sunt disponibile încă studii la om pentru a confirma aceste dovezi experimentale și pentru a dezvolta o terapie țintă. În rezumat, există controverse cu privire la rolul inhibitorilor ECA în DIP, deoarece aceștia pot induce pancreatită ușoară la om, dar pot reduce severitatea AP experimental la animale.

Medicamente antidiabetice

Metformina, o biguanidă utilizată în mod obișnuit în diabetul de tip 2, este considerată a fi un medicament sigur cu efecte secundare minime și doar câteva lucrări (raport de caz) sugerează metformina asociată cu DIP. Printre aceste rapoarte de caz publicate, mecanismele postulate sunt supradozajul cu medicamente, acumularea de medicamente și insuficiența renală acută declanșată de vărsături (12, 23, 52). Prin urmare, metformina a fost clasificată ca posibilă SEC.

Terapiile pe bază de incretină, cum ar fi agoniștii peptidului-1 de tip glucagon (GLP-1) și inhibitorii di-peptidil peptidazei-4 (DPP-4) au devenit opțiuni terapeutice importante pentru tratamentul diabetului de tip 2. Mecanismele de acțiune propuse includ secreția crescută de insulină dependentă de glucoză din celulele pancreatice, restabilirea răspunsului la prima fază a insulinei, suprimarea secreției de glucagon și întârzierea golirii gastrice. Pancreatita acută a fost raportată atât cu agonistul GLP-1 (5, 44, 48, 75, 83), cât și cu inhibitorul DPP-4 (30, 46). În ultimii ani, raportarea după punerea pe piață a acestui eveniment advers la FDA a dus la producătorii care subliniază pancreatita acută și, mai târziu, contraindicațiile pentru terapiile bazate pe incretină la pacienții cu antecedente de pancreatită (37).

Recent, mai multe studii de metanaliză și cohortă au demonstrat că incidența pancreatitei la pacienții care iau incretine este scăzută și că aceste medicamente nu cresc riscul de pancreatită (3, 20, 21, 26, 29, 39, 50, 56). Li și colab. nu s-a găsit nicio asociere între utilizarea terapiilor bazate pe GLP-1 și pancreatită într-o analiză autocontrolată a seriilor de cazuri într-o bază de date observațională largă, din distribuirea datelor la 1,2 milioane de pacienți Chiar și cercetările pe animale nu au demonstrat nicio dovadă a pancreatitei acute în agonistul GLP-1/inhibitorii DPP-4 (6, 45, 80, 81, 86). terapia bazată pe incretină nu este crescută (49).

Statine

În timp ce statinele sunt în general bine tolerate, se știe că sunt asociate cu pancreatită.

DIP este un efect advers rar al terapiei cu statine, dar a fost documentat în principal în cazurile de atorvastatină (11, 77), fluvastatină (85), rosuvastatină (17, 47), simvastatină (40, 67, 69) și pravastatină (4, 10), ducând la concluzia că pancreatita indusă de statine poate fi un efect de clasă (74). Un răspuns inflamator mediat imun, toxicitatea celulară directă și efectul metabolic au fost toate postulate, chiar dacă mecanismul de acțiune rămâne prost definit. Pancreatita indusă de statină poate apărea în orice moment, dar pare a fi foarte neobișnuită la începutul tratamentului și mai probabil să apară după luni de terapie. Singh și Loke au postulat că există diferențe în profilurile de siguranță ale diferitelor statine care pot fi corelate cu gradul în care acestea inhibă citocromul P450 CYPA4, precum și gradul de lipofilicitate a acestora (76).

Recent, studii mai ample au contestat corelațiile făcute de rapoarte de caz anterioare și au demonstrat în schimb un efect protector ușor la utilizatorii de statine, așa cum s-a arătat anterior în modelele animale de pancreatită acută (18), în care statinele par să reducă citokinele inflamatorii și activarea neutrofilă pulmonară în un model sever de pancreatită acută (2).

5-ASA și derivate

Din 1989 a fost descrisă pancreatita indusă de mesalamină (71). Mai multe preparate de mesalamină au fost implicate în provocarea pancreatitei, atât pe cale orală, cât și prin clismă, și sulfasalazină. Se pare că este implicat un mecanism de hipersensibilitate și pancreatita apare de obicei după câteva zile sau săptămâni (latență scurtă).

O frecvență mai mare a pancreatitei a fost propusă pentru noile formulări de mesalamină, inclusiv MMX. Cu toate acestea, un recent studiu farmaco-epidemiologic a arătat o incidență similară comparativ cu eliberarea întârziată sau controlată, care justifică o evaluare formală a siguranței după comercializare. S-a stabilit bine că medicamentele mai noi sunt monitorizate mai atent pentru efectele adverse (EA) și că aceste AE sunt mai susceptibile de a fi raportate decât pentru medicamentele care au fost utilizate pe termen lung (70).

Antibiotice

S-a raportat că metronidazolul are o asociere probabilă cu pancreatita acută (16, 19, 60, 63, 64, 79), deși mecanismul DIP este încă necunoscut. Mecanismul speculativ poate fi producția de radicali liberi, răspunsul inflamator mediat imun și efecte metabolice (79). Asocierea se bazează pe rapoarte de caz, dintre care 3 cu test de rechalare pozitiv (timp de latență 1-7 zile) (16, 19, 64). a arătat că metronidazolul a fost asociat cu un risc crescut de trei ori de pancreatită acută (63). În plus, utilizarea metronidazolului în combinație cu alte medicamente utilizate pentru H. pylori (PPI, antibiotice) în termen de 30 de zile înainte de internare a fost asociată cu un risc crescut de opt ori mai mare de pancreatită acută.

Tetraciclinele au fost implicate ca agent cauzator al pancreatitei acute. Rapoartele timpurii de pancreatită acută după administrarea tetraciclinei au fost asociate cu disfuncții hepatice atribuite capacității medicamentului de a induce degenerescența grasă a acestui organ (59). În anii următori, au fost descrise rapoarte de caz de pancreatită indusă de tetraciclină chiar și la pacienții fără dovezi de anomalii hepatice. Un mare studiu farmaco-epidemiologic suedez a raportat un raport de cote 1,6 în rândul utilizatorilor actuali de tetraciclină după ajustarea pentru potențiali confundanți (51).

Cu privire la noul medicament tygecicline, un analog al minociclinei tetraciclinei semi-sintetice, în studiile clinice de fază 3 și 4 McGovern și colab. a definit pancreatita ca fiind mai puțin frecventă la pacienții tratați, cu apariție de Acid valproic (VPA)

De la introducerea VPA în 1979, un medicament prescris în mod obișnuit pentru epilepsie generalizată și focală, migrenă, durere neuropatică și tulburare bipolară, au fost raportate cazuri de pancreatită coincidentă (9, 14, 57, 65, 72), care implică adesea copii. Pancreatita acută este rar întâlnită la copii și, spre deosebire de cazurile la adulți, este mai frecvent asociată cu medicamente. Efectele secundare frecvente asociate cu VPA sunt de obicei benigne, dar pot apărea efecte adverse mai grave. Acestea includ hepatotoxicitatea, encefalopatia hiperamonemică, tulburările de coagulare și pancreatita. Posibila asociere între VPA și pancreatită a determinat Asociația SUA pentru Alimente și Medicamente să lanseze o avertizare în cutie pentru toate produsele VPA în 2000. Într-o revizuire sistematică recentă, Pellock și colab. (66) au raportat că există mai multe elemente confuzive și posibile etiologii alternative în multe dintre studii și rapoarte de caz, conducând la concluzia că pancreatita acută coincidentă cu VPA este un eveniment neobișnuit, dar clar și idiosincratic. Este cel mai frecvent în timpul primului an de terapie și în timpul creșterii dozelor.

3. Concluzii

Pancreatita indusă de droguri este o entitate rară și dificil de diagnosticat. Doar o minoritate de cazuri asociate cu pancreatita acută sunt legate de medicamente, iar prezentarea clinică și mecanismele de afectare a pancreasului nu sunt bine înțelese sau controversate. Diagnosticul DIP rămâne posibil sau probabil la mulți pacienți. Mai multe dintre aceste medicamente sunt utilizate pentru bolile asociate cu pancreatita (adică boli inflamatorii intestinale, dislipidemie). Rezolvarea pancreatitei după întreruperea tratamentului (testul de-provocare) ar putea îmbunătăți diagnosticul DIP. Cu toate acestea, este dificil să se stabilească corelația directă între rezolvarea simptomelor și retragerea medicamentului. Testele de re-provocare pot fi efectuate în unele cazuri, dar este strict dependentă de severitatea indicelui pancreatitei.

Din punct de vedere clinic, este important să se excludă orice posibilă etiologie alternativă pentru a evita retragerea inutilă a medicamentului. Cu toate acestea, medicamentele suspectate de inducerea pancreatitei trebuie întrerupte sau schimbate cu un medicament alternativ, atunci când este posibil. Medicamentele asociate probabil cu pancreatita trebuie evitate la pacienții cu episod (e) anterior (e) de pancreatită. Cunoașterea medicamentelor legate în mod obișnuit de pancreatita acută (Tabelul 3) poate duce la suspiciune mai timpurie a diagnosticului de DIP și la întreruperea mai rapidă a administrării medicamentului la pacienții la care nu se poate găsi o cauză a AP.

4. Referințe