Richard S. Legro, Diane Finegood, Andrea Dunaif, Raportul glicemie la insulină este o măsură utilă a sensibilității la insulină la femeile cu sindrom ovar polichistic, Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volumul 83, Numărul 8, 1 august 1998, pagini 2694–2698, https://doi.org/10.1210/jcem.83.8.5054

glucoză

abstract

Femeile cu sindromul ovarului polichistic (PCOS) sunt profund rezistente la insulină, iar hiperinsulinemia rezultată agravează anomaliile reproductive ale sindromului. Agenții care ameliorează rezistența la insulină și reduc nivelurile de insulină circulante ar putea oferi o nouă modalitate terapeutică pentru SOP. Identificarea subsetului de femei SOP care sunt cele mai rezistente la insulină poate fi, prin urmare, utilă pentru selectarea femeilor care vor răspunde la această terapie. Am examinat corelația nivelurilor de glucoză și insulină stimulate de glucoză bazală și orală și a rapoartelor de post și de stimulare a glucozei/insulinei (G: I) cu parametrii de sensibilitate la insulină obținuți prin testul de toleranță la glucoză iv eșantionat frecvent (FSIGT) pentru a evalua dacă există o test simplu de screening pentru rezistența la insulină în SOP. Patruzeci de femei PCOS (cu vârsta cuprinsă între 18-40 de ani; indicele de masă corporală,> 26 kg/m 2) și 15 femei de control, potrivite pentru vârstă, greutate și etnie, au fost supuse atât unui test de toleranță la glucoză pe cale orală de 75 g (OGTT), cât și unui FSIGT. Indicele de sensibilitate la insulină (SI) a fost calculat prin aplicarea modelului minim de cinetică a glucozei la dinamica nivelului de glucoză plasmatică și insulină în timpul FSIGT. Cea mai bună corelație în PCOS între SI și un nivel de post a fost găsită cu rapoartele G: I de post (r = 0,73; P

Sindromul ovarului POLICISTIC (SOP) este cea mai frecventă tulburare endocrină a femeilor aflate în premenopauză, caracterizată prin anovulație cronică hiperandrogenă (1). Femeile cu SOP sunt profund rezistente la insulină, iar hiperinsulinemia rezultată joacă un rol în patogeneza tulburărilor de reproducere (2-4). Anomaliile în acțiunea insulinei sunt detectate slab printr-o singură determinare a nivelurilor de glucoză sau insulină (5, 6). Acest diagnostic necesită administrarea iv de glucoză, insulină și/sau alte substanțe într-un cadru de cercetare. Astfel de teste sunt timpul, forța de muncă și, mai presus de toate, costisitoare și nu sunt fezabile pentru screeningul la scară largă al populațiilor sau evaluarea de rutină a intervalelor la persoanele cu risc.

Studiile inițiale au arătat că agenții care ameliorează rezistența la insulină și reduc nivelurile de insulină circulante, cum ar fi troglitazona (7, 8) sau metformina (9, 10), pot oferi o nouă modalitate terapeutică în SOP. Astfel, identificarea subsetului femeilor cu SOP care sunt cele mai rezistente la insulină cu un test simplu poate deveni mai relevantă pe măsură ce sunt identificate intervenții terapeutice care îmbunătățesc sensibilitatea la insulină la femeile SOP. Prin urmare, am căutat să evaluăm dacă a existat o măsură simplă de post a rezistenței la insulină la femeile cu PCOS care s-a corelat bine cu teste dinamice mai implicate ale acțiunii insulinei.

Subiecte și metode

Subiecte

Protocol de studiu

Toate studiile au fost efectuate după o dietă de 3 zile cu 300 g de carbohidrați și un post peste noapte. Fiecare femeie a fost lăsată să se odihnească 0,5 ore după introducerea unui cateter iv înainte de testul oral de toleranță la glucoză (OGTT). A fost administrată o sarcină de glucoză orală de 75 g și s-a obținut sânge pentru determinarea glucozei și insulinei la 0, 30, 60, 90 și 120 min prin cateter. La două femei PCOS nu am reușit să obținem un eșantion la 30 de minute în timpul OGTT din cauza problemelor tehnice de acces. Toleranța la glucoză a fost evaluată prin criteriile OMS (11). Patruzeci și trei la sută dintre femeile PCOS (17 din 40) au fost intolerante la glucoză și toate femeile de control au avut toleranță normală la glucoză.

Acțiunea insulinei a fost determinată printr-un eșantionat test de toleranță la glucoză iv (FSIGT) (12-14). Aceste teste au fost efectuate fără a lua în considerare faza ciclului menstrual pentru a evalua dacă ar fi încă posibilă detectarea rezistenței la insulină cu acest proiect de studiu simplificat (14). FSIGT-urile au fost efectuate după un post standard peste noapte de 10 ore într-o zi separată după OGTT. Femeilor li s-au introdus două catetere iv, câte unul în fiecare braț și apoi au fost lăsate să se odihnească timp de 30 de minute. La 0 min, s-au injectat 0,3 g/kg glucoză timp de 1 min, iar la 20 min s-au injectat 500 mg tolbutamidă (Upjohn Co., Kalamazoo, MI) timp de 20 s. Probele de sânge au fost extrase la −15, −10, −5, −1, 0, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 23, 24, 25, 27, 30, 40, 50, 60, 70, 90, 100, 120, 140, 160 și 180 min. Indicele de sensibilitate la insulină (SI) și eficacitatea glucozei (SG; versiunea programului de computer MINMOD NUDEMM1, R. Bergman, Los Angeles, CA), precum și răspunsul acut al insulinei la glucoză (AIRg) și indicele de dispunere (produsul SI × AIRg) au fost calculate conform raportării anterioare (14).

Analize

O singură probă de sânge de post obținută la 0 min de OGTT a fost utilizată pentru testele de androgen. Testele pentru testosteron, disponibile biologic și sulfatul de dehioepiandrosteron au fost efectuate așa cum sa raportat anterior (7). Glucoza a fost măsurată prin tehnica glucozei oxidazei cu un Beckman Glucose Analyzer 2 (Fullerton, CA), iar nivelurile de insulină au fost măsurate folosind Diagnostic Products Corp. kituri (Los Angeles, CA) după cum sa raportat anterior (7). Reactivitatea încrucișată cu proinsulină la mijlocul curbei testului este de aproximativ 40%.

Definiția rezistenței la insulină

Valorile SI din grupul de control asociat vârstei, greutății și etniei au fost utilizate pentru a defini distribuția normală; a zecea percentilă pentru SI a fost mai mică de 1,12 × 10 −4 min -1/(μU/mL). Am constatat anterior că această dimensiune a eșantionului este adecvată pentru a defini varianța acestei populații normale (14). Rezistența la insulină a fost apoi definită la femeile PCOS ca o valoare SI mai mică decât aceasta.

Analiza datelor

Datele continue au fost comparate între cele două grupuri (PCOS și controale) folosind teste t nepereche. Analiza suprafeței integrate sub curbă (ASC) pentru glucoză și insulină a fost determinată în conformitate cu formula lui Tai și colab. (15). Analiza de regresie a fost efectuată folosind SI ca variabilă dependentă și OGTT în post și a stimulat nivelurile de glucoză și insulină ca parametri independenți. Analiza de regresie în trepte a fost efectuată cu SI ca variabilă dependentă și nivelurile de glucoză și insulină în repaus alimentar, ASC pentru glucoză și insulină și raportul G: I în repaus. Datele au fost analizate folosind StatView 4.5 pentru Macintosh (Abacus Concepts, Berkeley, CA). Curbele operatorului receptorului (ROC) au fost create prin calcularea sensibilității și specificității punctelor fixe de tăiere ale diferiților parametri examinați. Valorile sunt raportate ca medie ± sd. P Tabelul 1. După proiectare, nu au existat diferențe semnificative între cele două grupuri în ceea ce privește vârsta sau greutatea. Raporturile talie/circumferință șold au fost semnificativ mai mari la femeile PCOS decât la femeile martor (0,84 ± 0,08 față de 0,78 ± 0,05; P −4 min -1/(μU/mL); P Tabelul 1.

Caracteristicile clinice și biochimice ale subiecților studiați

Valorile sunt media ± sd .

Caracteristicile clinice și biochimice ale subiecților studiați

Valorile sunt media ± sd .

SI a fost cel mai puternic corelat cu un raport G: I de 2 h (F = 46,7; P Tabelul 2), urmat de raportul G: I de post (F = 42,0; P Fig. 1). A existat o corelație mai slabă, dar semnificativă, între raportul G: I de post cu AIRg în PCOS (r = 0,43; F = 8,7; P Tabelul 2.

Parametri metabolici la 40 de femei SOP

ASC, zonă sub curbă; OGTT, test oral de toleranță la glucoză; G: Și, glucoză la insulină.

Corelarea cu sensibilitatea la insulină SI pe FSIGT este raportată cu valorile r și P.

Treizeci și opt de femei pentru analiza ASC.

Parametri metabolici la 40 de femei SOP

ASC, zonă sub curbă; OGTT, test oral de toleranță la glucoză; G: Și, glucoză la insulină.

Corelarea cu sensibilitatea la insulină SI pe FSIGT este raportată cu valorile r și P.

Treizeci și opt de femei pentru analiza ASC.

Diagrame de regresie a glucozei în repaus alimentar, insulinei în repaus alimentar și raportul G: I în repaus alimentar cu SI (10 −4 min −1/(μU/mL), determinat de FSIGT la femeile cu PCOS (n = 40).

Diagrame de regresie a glucozei în repaus alimentar, insulinei în repaus alimentar și raportul G: I în repaus alimentar cu SI (10 −4 min −1/(μU/mL), determinat de FSIGT la femeile cu PCOS (n = 40).

Cincizeci și trei la sută dintre femeile cu SOP au fost rezistente la insulină folosind a zecea percentilă a distribuției normale la femeile noastre de control ca valoare limită (Tabelul 3). Am examinat sensibilitatea și specificitatea diferitelor valori limită pentru prezicerea rezistenței la insulină pentru a crea curbe ROC pentru nivelurile de glucoză și insulină OGTT și pentru raporturile G: I (Fig. 2). Sensibilitatea este reprezentată de 1 - specificitate (sau rata fals pozitivă). Testul ideal de screening este unul care se apropie sau atinge colțul din stânga sus al graficului (100% sensibilitate și 100% specificitate). Un test care aproxima o monedă este diagonala de la colțul din stânga jos la colțul din dreapta sus al graficului. Acest lucru este cel mai bine ilustrat în Fig. 2A prin nivelul de glucoză în repaus alimentar, care se apropie cel mai mult de această diagonală și are o sensibilitate și specificitate corespunzătoare slabe la punctul de întrerupere selectat (Tabelul 3). Punctul limită pentru fiecare dintre testele de screening care are cea mai bună combinație de sensibilitate și specificitate este situat la „genunchiul” graficului și este etichetat pentru fiecare parametru (Fig. 2, A - G).

Sensibilitate, specificitate, valoare predictivă pozitivă și valoare predictivă negativă (inclusiv intervale de încredere de 95%) a parametrilor de rezistență la insulină, așa cum sunt definiți de SI (sub percentila 10 a martorilor obezi) la 40 de femei cu PCOS

Punctul grafic ales ca punct de tăiere se bazează pe curbele ROC din Fig. 2.

G: I, Glucoză la insulină; ASC, zona de sub curbă; OGTT, test oral de toleranță la glucoză; n, număr detectat/număr total din categorie.

Treizeci și opt de femei în analiza ASC.

Sensibilitate, specificitate, valoare predictivă pozitivă și valoare predictivă negativă (inclusiv intervale de încredere de 95%) a parametrilor de rezistență la insulină, așa cum sunt definiți de SI (sub percentila 10 a martorilor obezi) la 40 de femei cu SOP

Punctul grafic ales ca punct de tăiere se bazează pe curbele ROC din Fig. 2.

G: I, Glucoză la insulină; ASC, zona de sub curbă; OGTT, test oral de toleranță la glucoză; n, număr detectat/număr total din categorie.

Treizeci și opt de femei în analiza ASC.

Curbele ROC pentru valorile de post (A) și valorile OGTT (B) pentru detectarea rezistenței la insulină la femeile cu PCOS. Sensibilitatea este reprezentată grafic în funcție de 1 - specificitate (sau rata fals pozitivă) pentru diferite valori limită. Testul ideal este unul care se apropie sau atinge colțul din stânga sus al graficului (100% sensibilitate și 100% specificitate). Un test care aproxima o întoarcere a monedei dă o diagonală din colțul din stânga jos în colțul din dreapta sus al graficului. Punctul de tăiere care are cea mai bună combinație este situat la „genunchiul” graficului și este etichetat pentru fiecare parametru (A - G). Valorile limită ale testului sunt date în Tabelul 3.

Curbele ROC pentru valorile de post (A) și valorile OGTT (B) pentru detectarea rezistenței la insulină la femeile cu PCOS. Sensibilitatea este reprezentată grafic în funcție de 1 - specificitate (sau rata fals pozitivă) pentru diferite valori limită. Testul ideal este unul care se apropie sau atinge colțul din stânga sus al graficului (100% sensibilitate și 100% specificitate). Un test care aproxima o întoarcere a monedei dă o diagonală din colțul din stânga jos în colțul din dreapta sus al graficului. Punctul de tăiere care are cea mai bună combinație este situat la „genunchiul” graficului și este etichetat pentru fiecare parametru (A - G). Valorile limită ale testului sunt date în Tabelul 3.

Raportul G: I de post (Fig. 2A) a furnizat cea mai bună măsură unică de post a acțiunii insulinei și a fost comparabil cu parametrii stimulați de glucoză (Fig. 2B). Un raport G: I de post (valoare de tăiere, Tabelul 3). Acest lucru a fost similar pentru limitele inferioare ale intervalelor de încredere de 95% pentru raportul G: I de post. Următorul cel mai bun predictor unic al rezistenței la insulină a fost nivelul de insulină în repaus alimentar. Parametrii stimulați de glucoză obținuți din OGTT, deși sensibili, au prezentat mai puțină specificitate decât insulina de post și/sau raportul G: I de post (Tabelul 3).

Discuţie

Rezultatele noastre indică faptul că un raport G: I în post este o măsură bună a sensibilității la insulină la femeile PCOS obeze și are atât sensibilitate ridicată, cât și specificitate pentru detectarea femeilor rezistente la insulină. Hiperinsulinemia de post a fost utilizată ca măsură a acțiunii insulinei (5, 6). Hiperinsulinemia bazală și stimulată de glucoză este bine raportată la femeile PCOS obeze (2, 16). Aceasta este secundară rezistenței profunde la insulină periferică (4, 14). Nivelurile de glucoză în repaus alimentar sunt, de asemenea, mai mari la femeile PCOS obeze secundare creșterii producției bazale de glucoză hepatică (4, 17), care reflectă rezistența la insulină hepatică, dar de obicei aceasta nu atinge semnificație statistică, așa cum este cazul în prezentul studiu. Raportul G: I de post reflectă ambele anomalii și ar putea fi prezis a fi un marker mai sensibil pentru rezistența la insulină decât oricare dintre valori, în concordanță cu constatările noastre. Raportul G: I în post nu ar fi prezis a fi o măsură bună a rezistenței la insulină la femeile cu PCOS nonobezi, deoarece nu au nici hiperinsulinemie în post (3, 4, 16), nici crește producția bazală de glucoză hepatică (4, 17). Întrucât femeile PCOS neobeze nu au fost incluse în prezentul studiu, nu putem confirma acest lucru în mod direct.

Rezistența la insulină și hiperinsulinemia rezultată contribuie la anomaliile reproductive ale femeilor cu PCOS (2, 18). Scăderea nivelului de insulină în circulație printr-o varietate de mecanisme a dus la scăderea nivelului de androgeni la femeile cu PCOS. O scădere cu 7% a greutății corporale a îmbunătățit semnificativ hiperandrogenismul (19). Utilizarea pe termen scurt a agenților care scad secreția de insulină, cum ar fi diazoxidul sau somatostatina, produce efecte similare (20, 21). Terapia cu metformină, care acționează în primul rând prin suprimarea gluconeogenezei hepatice, atunci când este însoțită de o reducere a nivelurilor de insulină circulante, poate scădea nivelurile de androgen în SOP (9, 10, 22). În două studii mici, administrarea de troglitazonă, un agent care reduce direct rezistența țesutului la insulină și, în consecință, nivelurile de insulină circulante, a dus, de asemenea, la o scădere a nivelurilor de androgeni circulanți la femeile cu PCOS (7, 8). S-a demonstrat că raportul de bază G: I de post are o corelație bună cu eficacitatea clinică a troglitazonei asupra hiperglicemiei la pacienții japonezi cu diabet de tip 2 (23).

Am ales decila inferioară a sensibilității la insulină dintr-un grup de control potrivit vârstei, greutății și etniei pentru a defini rezistența la insulină. Dacă am fi selectat un criteriu mai puțin strict care să reflecte prevalența rezistenței la insulină în populația mai mare (24), cum ar fi o valoare sub percentila 25 a populației de control, 80% dintre femeile PCOS ar fi fost desemnate rezistente la insulină. În scopul evaluării utilității raportului G: I în repaus, precum și a altor parametri OGTT ca teste de screening pentru acțiunea insulinei, am folosit criteriul mai strict al celei mai mici decile de sensibilitate la insulină ca punct de întrerupere. Alte grupuri au definit rezistența la insulină ca o măsură a acțiunii insulinei în decila inferioară a sensibilității la insulină la subiecții slabi (25). Prin utilizarea femeilor obeze pentru a defini intervalul normal al sensibilității la insulină, am evaluat rezistența la insulină care era mai mare decât cea datorată obezității în sine.

Un scurt raport al lui Parra și colegii săi a sugerat că un raport G: I de post ar putea fi o măsurătoare utilă pentru prezicerea hiperinsulinemiei stimulate de glucoză la femeile cu PCOS (26). Am arătat pentru prima dată că raportul G: I de post este un marker sensibil și specific al sensibilității la insulină în PCOS. SI determinat de FSIGT s-a dovedit a fi puternic corelat cu acțiunea insulinei determinată de tehnica euglicemică de prindere a glucozei în multe stări rezistente la insulină, inclusiv PCOS (27, 28). De asemenea, am controlat efectele vârstei, greutății și etniei la femeile cu PCOS asupra sensibilității la insulină, utilizând un grup de control adecvat (4, 29-31).

Am ales analiza curbei ROC pentru a descrie grafic compromisul implicat în îmbunătățirea sensibilității unui test la un cost cu specificitate mai scăzută și pentru a selecta cea mai bună valoare limită. Raportul G: I de post a oferit cea mai bună măsură individuală (inclusiv sensibilitate, specificitate, valoare predictivă pozitivă, valoare predictivă negativă și intervale de încredere de 95%), a avut o corelație mai bună cu SI prin regresie simplă decât nivelul insulinei de post și a fost un predictor mai bun de post al SI prin modelul nostru de regresie în trepte. Nu avem o dimensiune adecvată a eșantionului pentru a evalua statistic dacă raportul G: I în post este superior nivelului de insulină în post prin compararea analizei ROC AUC. O analiză a puterii bazată pe constatările preliminare sugerează că ar fi nevoie de 4 ori mai multe femei cu SOP din grupul rezistent la insulină pentru a detecta o diferență de sensibilitate a celor două măsuri.

Rezultatele noastre indică faptul că un raport G: I de post este o măsură ușor de obținut, sigură, extrem de sensibilă și specifică a sensibilității la insulină la femeile cu PCOS albe non-hispanice. Puterea predictivă a unui test pozitiv și a unui test negativ este excelentă. Vor fi necesare studii suplimentare pentru validarea acestei măsuri la alte populații. Sugerăm că raportul G: I de post poate fi un test util pentru identificarea femeilor SOP cu rezistență la insulină. Este posibil ca aceste femei să beneficieze mai mult de terapii care scad nivelul insulinei circulante.