Lucia Masarova

1 Departamentul de leucemie și

Wei Wang

2 Departamentul de hematopatologie, Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

Kate J. Newberry

1 Departamentul de leucemie și

Hagop Kantarjian

1 Departamentul de leucemie și

Srdan Verstovsek

1 Departamentul de leucemie și

Aici prezentăm un caz al unui pacient cu mielofibroză pozitivă (MF) cu mutație JAK2V617F și IDH2, cu explozii crescute în terapia cu ruxolitinib timp de 8 ani, cu remisie completă hematologică, histomorfologică, citogenetică și moleculară. MF este o neoplasmă mieloproliferativă negativă rară a cromozomului Philadelphia caracterizată prin simptome debilitante, hematopoieză extramedulară și fibroză a măduvei osoase care are ca rezultat pancitopenie. 1 Din cauza morbidității semnificative, prea puțini pacienți sunt candidați potriviți pentru transplantul de celule stem alogene, singura abordare potențial curativă. 2 Inhibitorul JAK1/2 ruxolitinib îmbunătățește rapid simptomele legate de boală, organomegalia și calitatea vieții și oferă un beneficiu de supraviețuire la mulți pacienți cu MF simptomatică, după cum s-a demonstrat în studiile clinice care au condus la aprobarea sa de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. 3 -7 Recent, au început să apară rapoarte privind îmbunătățirea fibrozei măduvei osoase și reduceri semnificative ale sarcinii alelei JAK2. 8 -10

După semnarea consimțământului informat, pacientul a fost înscris într-un studiu clinic de fază 1/2 cu ruxolitinib (www.clinicaltrial.gov, #> NCT00509899) aprobat de International Review Board la MD Anderson Cancer Center, 3 cu o doză inițială inițială de 50 mg de două ori pe zi. Până la sfârșitul primei săptămâni, ea a experimentat o îmbunătățire semnificativă a tuturor simptomelor constituționale, care s-au rezolvat complet până în a treia săptămână și o reducere de> 50% a splinei palpabile (Figura 1A). Până în săptămâna 24, splina nu mai era palpabilă de examenul fizic. În ziua 34 a terapiei, pacientul a dezvoltat trombocitopenie de gradul 3 (trombocite 49 × 10 9/L; Figura 1B). Terapia a fost ținută timp de 12 zile, conform cerințelor protocolului; cu toate acestea, a reușit să reia aceeași doză datorită recuperării complete a trombocitelor. Nivelurile de hemoglobină au scăzut treptat la un minim de 9,3 g/dL la 3 luni și s-au recuperat la 12 g/dL până în a 16-a lună. Anemia nu a fost simptomatică și nu s-au primit transfuzii. Doza a fost mai întâi redusă la 25 mg de două ori pe zi după 15 luni de tratament pentru anxietate de gradul 1, umflarea gleznei și creșterea în greutate> 23 kg, iar mai târziu a fost redusă la o doză finală de 15 mg de două ori pe zi din cauza anxietății persistente. La 100 de luni de la înscriere, pacientul a rămas pe o doză de 15 mg de două ori pe zi, fără nici o toxicitate.

remisie

Modificarea parametrilor clinici cu timpul pe ruxolitinib. Răspunsul splinei și măduvei osoase (A), hematologic (B) și molecular și citogenetic (C) în timp.

Evaluarea histomorfologică a probelor de biopsie a nucleului măduvei osoase. (A) Măduvă osoasă înainte de tratament. Măduvă osoasă după 24 de luni (B) și după 88 de luni (C) în tratament. Colorare hematoxilină și eozină, mărire originală × 500.

Studiile clinice de fază 3 și urmărirea lor pe termen lung au arătat că ruxolitinibul determină răspunsuri clinice marcate și durabile și extinde supraviețuirea la pacienții cu MF, indiferent de răspunsul molecular sau histomorfologic. 6.7 Cu toate acestea, meta-analize recente ale acestor studii arată că reducerea semnificativă și chiar răspunsul molecular complet, precum și îmbunătățirea fibrozei măduvei osoase sunt posibile cu un tratament prelungit. 8,9,15 S-a sugerat că astfel de răspunsuri profunde pot avea semnificație prognostică și ar putea întârzia progresia bolii. Mutațiile IDH2 sunt mutații subclonali găsite la aproximativ 4% dintre pacienții cu MF care sunt corelate cu un risc crescut de transformare leucemică și o supraviețuire mai scurtă fără leucemie. 13,16,17 Raportul nostru sugerează că, la pacienții selectați, ruxolitinibul poate fi capabil să afecteze nu numai clonele JAK2V617F, ci și clonele mutante IDH2, precum și celulele cu anomalii citogenetice.

Cât timp poate fi menținut răspunsul complet sau dacă un răspuns complet poate fi menținut dacă tratamentul este retras sunt întrebări pe care ar trebui să le abordăm pe măsură ce mai mulți pacienți cu MF obțin remisiunea completă cu ruxolitinib.

Note de subsol

Versiunea online a acestui articol conține un supliment de date.

Autor

Mulțumiri: Această lucrare a fost susținută parțial de Institutul Național al Cancerului, Institutele Naționale de Sănătate prin MD Anderson Cancer Center Support Grant CA016672.