Subiecte

Abstract

Autofagia poate proteja celulele canceroase stresate prin degradarea proteinelor și a organelor deteriorate. Cu toate acestea, mecanismele de reglare din spatele acestui proces celular rămân incomplet înțelese. Aici, demonstrăm că RSK2 (p90 ribozomală S6 kinaza 2) joacă un rol critic în autofagia indusă de stresul ER în celulele cancerului de sân. Am demonstrat că efectul promoțional al RSK2 asupra autofagiei a rezultat din legarea directă a AMPKα2 în nucleu și fosforilarea acestuia la reziduul Thr172. IRE1α, o proteină asociată membranei ER care mediază răspunsul proteic desfăcut (UPR), este necesară pentru transducerea semnalului de activare a ERK1/2-RSK2 sub stres ER. Suprimarea autofagiei prin eliminarea RSK2 a sporit sensibilitatea celulelor canceroase la sân la stresul ER atât in vitro, cât și in vivo. Mai mult, am demonstrat că inhibarea autofagiei mediate de RSK2 a făcut ca celulele cancerului de sân să fie mai sensibile la paclitaxel, un agent chimioterapeutic care induce moartea celulară mediată de stres ER. Acest studiu identifică RSK2 ca un nou controlor al autofagiei în celulele tumorale și sugerează că țintirea RSK2 poate fi exploatată ca o abordare pentru a consolida eficacitatea agenților care induc stresul ER împotriva cancerului.

Opțiuni de acces

Abonați-vă la Jurnal

Obțineți acces complet la jurnal timp de 1 an

doar 7,46 EUR pe număr

Toate prețurile sunt prețuri NET.
TVA va fi adăugat mai târziu în casă.

Închiriați sau cumpărați articol

Obțineți acces limitat la timp sau la articol complet pe ReadCube.

Toate prețurile sunt prețuri NET.

cancer

Referințe

Cheng Y, Ren X, Hait WN, Yang JM. Țintirea terapeutică a autofagiei în boală: biologie și farmacologie. Pharmacol Rev. 2013; 65: 1162–97.

Nam HY, Han MW, Chang HW, Kim SY, Kim SW. Autofagia prelungită de către inhibitorul MTOR conduce celulele canceroase radiorezistente în senescență. Autofagie. 2013; 9: 1631-2.

He J, Yu JJ, Xu Q, Wang L, Zheng JZ, Liu LZ și colab. Reglarea descendentă a ATG14 de către EGR1-MIR152 sensibilizează celulele cancerului ovarian la apoptoza indusă de cisplatină prin inhibarea autofagiei cito-protectoare. Autofagie. 2015; 11: 373-84.

Lozy F, Cai-McRae X, Teplova I, Price S, Reddy A, Bhanot G și colab. Supraexpresia ERBB2 suprimă autofagia indusă de stres și face tumorigeneză mamară indusă de ERBB2 independentă de pierderea monoalelică Becn1. Autofagie. 2014; 10: 662-76.

Levy JMM, Towers CG, Thorburn A. Țintirea autofagiei în cancer. Nat Rev Cancer. 2017; 17: 528-42.

Wang M, Kaufman RJ. Impactul mediului de pliere a proteinelor reticulului endoplasmatic asupra dezvoltării cancerului. Nat Rev Cancer. 2014; 14: 581-97.

Cubillos-Ruiz JR, Bettigole SE, Glimcher LH. Efecte tumorigene și imunosupresoare ale stresului reticular endoplasmatic în. Celula cancerului. 2017; 168: 692-706.

Shi YH, Ding ZB, Zhou J, Hui B, Shi GM, Ke AW și colab. Țintirea autofagiei sporește letalitatea sorafenibului pentru carcinomul hepatocelular prin apoptoza legată de stres. Autofagie. 2011; 7: 1159-72.

Nawrocki ST, Carew JS, Dunner K Jr., Boise LH, Chiao PJ, Huang P și colab. Bortezomib inhibă kinaza reticulului endoplasmatic (ER) asemănător PKR și induce apoptoza prin stres ER în celulele cancerului pancreatic uman. Cancer Res. 2005; 65: 11510-9.

Lei Y, Henderson BR, Emmanuel C, Harnett PR, deFazio A. Inhibarea ANKRD1 sensibilizează celulele cancerului ovarian uman la apoptoza indusă de stres a reticulului endoplasmatic. Oncogene. 2015; 34: 485-95.

Li N, Zoubeidi A, Beraldi E, Gleave ME. GRP78 reglează stabilitatea clusterinului, retrotranslocarea și localizarea mitocondrială sub stres ER în cancerul de prostată. Oncogene. 2013; 32: 1933–42.

Luan Q, Jin L, Jiang CC, Tay KH, Lai F, Liu XY și colab. RIPK1 reglează supraviețuirea celulelor melanomului uman la stresul reticulului endoplasmatic prin autofagie. Autofagie. 2015; 11: 975-94.

Li X, Zhu F, Jiang J, Sun C, Zhong Q, Shen M și colab. Inhibarea simultană a sistemului ubiquitin-proteazom și a autofagiei îmbunătățește apoptoza indusă de agravanții de stres ER în celulele cancerului pancreatic uman. Autofagie. 2016; 12: 1521–37.

Zhao C, Yin S, Dong Y, Guo X, Fan L, Ye M și colab. Activarea EIF2AK3 dependentă de autofagie compromite apoptoza indusă de acidul ursolic prin reglarea în sus a MCL1 în celulele cancerului de sân uman MCF-7. Autofagie. 2013; 9: 196–207.

Ciechomska IA, Gabrusiewicz K, Szczepankiewicz AA, Kaminska B. Stresul reticulului endoplasmatic declanșează autofagia în celulele maligne ale gliomului supuse morții celulare induse de ciclosporină a. Oncogene. 2013; 32: 1518–29.

Cheng Y, Ren X, Zhang Y, Shan Y, Huber-Keener KJ, Zhang L și colab. Reglarea integrată a autofagiei și apoptozei de către EEF2K controlează soarta celulară și modulează eficacitatea curcuminei și velcadei împotriva celulelor tumorale. Autofagie. 2013; 9: 208-19.

Gawecka JE, Young-Robbins SS, Sulzmaier FJ, Caliva MJ, Heikkila MM, Matter ML, și colab. Proteina RSK2 suprimă activarea integrinei și asamblarea matricei de fibronectină și promovează migrația celulară. J Biol Chem. 2012; 287: 43424-37.

Lara R, Seckl MJ, Pardo OE. Membrii familiei p90 RSK: funcții comune și specificitate isoformă. Cancer Res. 2013; 73: 5301-8.

Houles T, Roux PP. Definirea rolului izoformelor RSK în cancer. Semin Cancer Biol. 2018; 48: 53–61.

Cho YY, Yao K, Pugliese A, Malakhova ML, Bode AM, Dong Z. Un mecanism de reglare pentru activitatea kinazei RSK2 NH (2) -terminale. Cancer Res. 2009; 69: 4398-406.

Piasecka D, Kitowska K, Czaplinska D, Mieczkowski K, Mieszkowska M, Turczyk L și colab. Semnalizarea factorului de creștere a fibroblastelor induce pierderea receptorului de progesteron în celulele cancerului de sân. Oncotarget. 2016; 7: 86011-25.

Stratford AL, Reipas K, Hu K, Fotovati A, Brough R, Frankum J, și colab. Direcționarea kinazei S6 ribozomale p90 elimină celulele care inițiază tumorile prin inactivarea proteinei 1 de legare a cutiei Y în cancerele de sân triple-negative. Celule stem. 2012; 30: 1338–48.

Cho YY, Lee MH, Lee CJ, Yao K, Lee HS, Bode AM și colab. RSK2 ca un regulator cheie în cancerul de piele uman. Carcinogeneză. 2012; 33: 2529–37.

Eisinger-Mathason TS, Andrade J, Groehler AL, Clark DE, Muratore-Schroeder TL, Pasic L, și colab. Funcțiile codependente ale RSK2 și factorul de promovare a apoptozei TIA-1 în asamblarea granulelor de stres și supraviețuirea celulelor. Mol Cell. 2008; 31: 722-36.

Ea QB, Ma WY, Zhong S, Dong Z. Activarea JNK1, RSK2 și MSK1 este implicată în fosforilarea serinei 112 a Bad prin radiații ultraviolete B. J Biol Chem. 2002; 277: 24039-48.

Bonny A, Brunet A, West AE, Datta SR, Takasu MA, Greenberg ME. Supraviețuirea celulară promovată de calea de semnalizare Ras-MAPK prin mecanisme dependente de transcripție și mecanisme independente. Ştiinţă. 1999; 286: 1358-62.

Zhu YX, Yin H, Bruins LA, Shi CX, Jedlowski P, Aziz M, și colab. Screeningul interferenței ARN identifică sensibilizatorii lenalidomidei în mielomul multiplu, inclusiv RSK2. Sânge. 2015; 125: 483-91.

Sulzmaier FJ, Young-Robbins S, Jiang P, Geerts D, Prechtl AM, Matter ML, și colab. Activitatea RSK2 mediază invazivitatea glioblastomului și este o țintă potențială pentru noi terapii. Oncotarget. 2016; 7: 79869-84.

van Jaarsveld MT, Blijdorp IC, Boersma AW, Pothof J, Mathijssen RH, Verweij J, și colab. Kinaza RSK2 modulează sensibilitatea celulelor cancerului ovarian la cisplatină. Eur J Rac. 2013; 49: 345-51.

Xu L, Su L, Liu X. PKCdelta reglează expresia receptorului de moarte 5 indusă de PS-341 prin axa ATF4-ATF3/CHOP în celulele cancerului pulmonar uman. Mol Cancer Ther. 2012; 11: 2174-82.

Fujiki K, Inamura H, Matsuoka M. Semnalizarea PI3K mediază reglarea diversă a expresiei ATF4 pentru supraviețuirea celulelor HK-2 expuse cadmiului. Arch Toxicol. 2014; 88: 403-14.

Kang S, Chen J. Direcționarea RSK2 în tumorile maligne umane. Opinia expertului Ther Targets. 2011; 15: 11-20.

Anjum R, Blenis J. Familia RSK de kinaze: roluri emergente în semnalizarea celulară. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008; 9: 747–58.

Wang Q, Wu S, Zhu H, Ding Y, Dai X, Ouyang C și colab. Ștergerea PRKAA declanșează fisiunea mitocondrială prin inhibarea degradării autofagiei a DNM1L. Autofagie. 2017; 13: 404-22.

Rao SV, Solum G, Niederdorfer B, Norsett KG, Bjorkoy G, Thommesen L. Gastrin activează autofagia și crește migrația și supraviețuirea celulelor adenocarcinomului gastric. Cancer BMC. 2017; 17: 68.

Shin HJ, Kim H, Oh S, Lee JG, Kee M, Ko HJ și colab. AMPK-SKP2-CARM1 cascadă de semnalizare în reglarea transcripțională a autofagiei. Natură. 2016; 534: 553-7.

Zaouali MA, Boncompagni E, Reiter RJ, Bejaoui M, Freitas I, Pantazi E, și colab. Implicarea AMPK în stresul reticulului endoplasmatic și modularea autofagiei după conservarea grefei hepatice grase: un rol pentru melatonina și cocktailul trimetazidină. J Pineal Res. 2013; 55: 65-78.

Qiang L, Eșantion A, Shea CR, Soltani K, Macleod KF, He YY. Gena autofagică ATG7 reglează inflamația indusă de radiații ultraviolete și tumorigeneză a pielii. Autofagie. 2017; 13: 2086–103.

Gao J, Fan M, Peng S, Zhang M, Xiang G, Li X și colab. Molecula mică RL71 a declanșat moartea excesivă a celulelor autofagice ca strategie terapeutică potențială în cancerul de sân triplu negativ. Moartea celulelor Dis. 2017; 8: e3049.

Maddalena F, Sisinni L, Lettini G, Condelli V, Matassa DS, Piscazzi A, și colab. Rezistența la paclitxel în celulele carcinomului mamar necesită un control al calității proteinelor antiapoptotice mitocondriale prin TRAP1. Mol Oncol. 2013; 7: 895–906.

Janczar S, Nautiyal J, Xiao Y, Curry E, Sun M, Zanini E și colab. WWOX sensibilizează celulele cancerului ovarian la paclitaxel prin modularea răspunsului la stres ER. Moartea celulelor Dis. 2017; 8: e2955.

Jeon YJ, Khelifa S, Ratnikov B, Scott DA, Feng Y, Parisi F și colab. Reglarea proteinelor purtătoare de glutamină de către RNF5 determină răspunsul cancerului de sân la chimioterapiile care induc stresul ER. Celula cancerului. 2015; 27: 354-69.

Xu L, Liu JH, Zhang J, Zhang N, Wang ZH. Blocarea autofagiei agravează stresul reticulului endoplasmatic și îmbunătățește citotoxicitatea Paclitaxelului în celulele cancerului de col uterin uman. Cancer Res Treat. 2015; 47: 313-21.

Wen J, Yeo S, Wang C, Chen S, Sun S, Haas MA și colab. Inhibarea autofagiei re-sensibilizează celulele de cancer de sân triple negativ rezistente la paclitaxel-selectate prin stimularea pulsului la apoptoza indusă de chimioterapie. Tratamentul pentru cancerul de sân. 2015; 149: 619-29.

Zhang SF, Wang XY, Fu ZQ, Peng QH, Zhang JY, Ye F și colab. TXNDC17 promovează rezistența la paclitaxel prin inducerea autofagiei în cancerul ovarian. Autofagie. 2015; 11: 225-38.

Liu S, Li X. Inhibarea autofagiei îmbunătățește sensibilitatea celulelor de carcinom endometrial la paclitaxel. Int J Oncol. 2015; 46: 2399–408.

Hospital MA, Jacquel A, Mazed F, Saland E, Larrue C, Mondesir J, și colab. RSK2 este o nouă țintă Pim2 cu funcții pro-supraviețuire în leucemia mieloidă acută FLT3-ITD pozitivă. Leucemie. 2018; 32: 597-605.

Sunt JY, Kim BK, Lee JY, Park SH, Ban HS, Jung KE și colab. DDIAS suprimă apoptoza mediată de TRAIL prin inhibarea formării DISC și destabilizarea caspazei-8 în celulele canceroase. Oncogene. 2018; 37: 1251-62.

Hart LS, Cunningham JT, Datta T, Dey S, Tameire F, Lehman SL și colab. Autofagia mediată de stres ER promovează transformarea dependentă de Myc și creșterea tumorii. J Clin Investig. 2012; 122: 4621–34.

Bhardwaj M, Leli NM, Koumenis C, Amaravadi RK. Reglarea autofagiei prin răspunsuri de stres ER canonice și necanonice. Semin Cancer Biol. 2019. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2019.11.007. online înainte de tipărire.

Spaan CN, Smith WL, van Lidth de Jeude JF, Meijer BJ, Muncan V, van den Brink GR, și colab. Exprimarea proteinelor efector UPR ATF6 și XBP1 reduc proliferarea celulelor cancerului colorectal și tulpina prin activarea semnalizării PERK. Moartea celulelor Dis. 2019; 10: 490.

Dey S, Tameire F, Koumenis C. PERK-ing autofagia în timpul tumorigenezei induse de MYC. Autofagie. 2013; 9: 612–4.

Xiang XY, Yang XC, Su J, Kang JS, Wu Y, Xue YN și colab. Inhibarea fluxului autofagic de către ROS promovează apoptoza în timpul stresului oxidativ/ER indus de DTT în celulele HeLa. Oncol Rep. 2016; 35: 3471-9.

Goncalves RLS, Hotamisligil GS. TMEM2 mdulează stresul ER într-o manieră necanonică. Cell Metab. 2019; 30: 999–1001.

Tameire F, Verginadis II, Leli NM, Polte C, Conn CS, Ojha R și colab. ATF4 cuplează activitatea de translație dependentă de MYC la cerințele bioenergetice în timpul progresiei tumorii. Nat Cell Biol. 2019; 21: 889–99.

Smith MD, Harley ME, Kemp AJ, Wills J, Lee M, Arends M, și colab. CCPG1 este un receptor de încărcare necanonic autofagic esențial pentru proteostaza ER-fagică și pancreatică ER. Dev Cell. 2018; 44: 217–32.e11.

Garcia D, Shaw RJ. AMPK: mecanisme de detectare a energiei celulare și restabilirea echilibrului metabolic. Mol Cell. 2017; 66: 789-800.

Russell RC, Yuan HX, Guan KL. Reglarea autofagiei prin semnalizarea nutrienților. Rez. Celulare 2014; 24: 42–57.

Schaffer BE, Levin RS, Hertz NT, Maures TJ, Schoof ML, Hollstein PE și colab. Identificarea siturilor de fosforilare AMPK relevă o rețea de proteine ​​implicate în invazia celulară și facilitează predicția substratului pe scară largă. Cell Metab. 2015; 22: 907-21.

Salt IP, Hardie DG. Proteina kinază activată cu AMP: o cale de semnalizare omniprezentă cu roluri cheie în sistemul cardiovascular. Circ Res. 2017; 120: 1825–41.

Shang L, Chen S, Du F, Li S, Zhao L, Wang X. Înfometarea nutrienților provoacă un răspuns autofagic acut mediat de defosforilarea Ulk1 și disocierea ulterioară a acesteia de AMPK. Proc Natl Acad Sci SUA. 2011; 108: 4788–93.

Hong-Brown LQ, Brown CR, Navaratnarajah M, Lang CH. FoxO1-AMPK-ULK1 reglează autofagia indusă de etanol în mușchi prin asocierea ATG14 îmbunătățită cu complexul BECN1-PIK3C3. Alcohol Clin Exp Res. 2017; 41: 895-910.

Zhang D, Wang W, Sun X, Xu D, Wang C, Zhang Q și colab. AMPK reglează autofagia prin fosforilarea BECN1 la treonină 388. Autofagie. 2016; 12: 1447–59.

Cho YY, He Z, Zhang Y, Choi HS, Zhu F, Choi BY și colab. Proteina p53 este un substrat nou al S6 kinazei 2 ribozomale și un intermediar critic pentru interacțiunea ribozomală S6 kinază 2 și histonă H3. Cancer Res. 2005; 65: 3596–603.

Lim HC, Xie L, Zhang W, Li R, Chen ZC, Wu GZ și colab. Ribozomal S6 kinaza 2 (RSK2) menține stabilitatea genomică prin activarea căii de deteriorare a ADN-ului dependent de Atm/p53. Plus unu. 2013; 8: e74334.

Liu K, Cho YY, Yao K, Nadas J, Kim DJ, Cho EJ și colab. Eriodictiolul inhibă semnalizarea RSK2-ATF1 și suprimă transformarea celulelor neoplazice induse de EGF. J Biol Chem. 2011; 286: 2057-66.

Mulțumiri

Această lucrare a fost susținută de Fundația Națională pentru Științe Naturale din China sub subvențiile nr. 81472593 și 81972480; Proiectul de cercetare și inovare postuniversitar al Universității Central South din cadrul subvenției nr. 1053320183910.

Informatia autorului

Acești autori au contribuit în mod egal: Lan-Ya Li, Xi-Sha Chen

Afilieri

Departamentul de farmacie, al doilea spital Xiangya, Universitatea Centrală de Sud, 410011, Changsha, China

Lan-Ya Li, Xi-Sha Chen, Yi-Di Guan, Xin-Yuan Sun și Yan Cheng

Școala de științe farmaceutice Xiangya, Universitatea Centrală de Sud, 410008, Changsha, China

Lan-Ya Li, Dong-Sheng Cao, Xin-Yuan Sun și Ao-Xue Li

Departamentul de Patologie, spitalul Xiangya și Departamentul de Patologie, Școala de Medicină de Bază, Universitatea Centrală de Sud, 410078, Changsha, China

Departamentul de Biologie și Toxicologie al Cancerului, Departamentul de Farmacologie, Colegiul de Medicină, Markey Cancer Center, Universitatea din Kentucky, Lexington, KY, 40536, SUA

Xing-Cong Ren și Jin-Ming Yang

Institutul de Cercetare a Cancerului, Școala de Medicină de Bază și Laboratorul Cheie de Cancerogeneză și Invazie a Cancerului, Ministerul Educației, Universitatea Centrală de Sud, 410078, Changsha, China

Yong-Guang Tao și Ming-Hua Wu

Departamentul de farmacologie, Colegiul de științe farmaceutice, Universitatea Soochow, 410008, Suzhou, China

Departamentul de dermatologie, Centrul de cercetare inginerie Hunan pentru sănătatea și bolile pielii, Laboratorul cheie Hunan pentru cancerul și psoriazisul pielii, Spitalul Xiangya, Universitatea Centrală de Sud, Changsha, 410008, Hunan, China

Centrul de cercetare și dezvoltare în domeniul medicinei translaționale, Institutul de Inginerie Biomedică și Sanitară, Institutele de Tehnologie Avansată din Shenzhen, Academia Chineză de Științe, 518057, Shenzhen, China

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar